质量源于设计(QbD)在原料药稳定性研究中的应用—头孢克肟原料药

化学名：（6R,7R）-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羧甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-乙烯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸 CAS登录号：79350-37-1 分子式：C16H15N5O7S2.3H2O 分子量：507.50

头孢克肟具有对β-内酰胺酶稳定、体内分布较广，口服生物利用度很高的特点，另外它还具有抗菌谱广、有效浓度时间长、抗菌作用强[9]等特点。其作用机制为与青霉素结合蛋白结合，拟制细菌细胞壁肽聚糖层的合成，从而破坏细胞的分裂。

细菌产生的β-内酰胺酶是造成细菌抗菌耐药性的重要因素。β-内酰胺酶可以使β-内酰结构发生水解，从而使抗生素失去抗菌作用。头孢克肟对β-内酰胺酶稳定不易发生水解，从而对产生此酶的该类细菌具有很高的杀菌性能。

头孢克肟对大肠杆菌的青霉素结合蛋白的亲和力远远高于头孢克洛、头孢氨苄等，因此可使得此类细菌迅速死亡。而它对于肽聚糖架桥形的阻滞效果在较低浓度下可达到50%。这些特性使得头孢克肟的抗菌活性高，抗菌谱广。 1.2.3头孢克肟的临床应用及国内发展概况

头孢克肟临床主要用于敏感菌株引起的支气管炎、感染性支气管扩张、慢性支气管扩张、慢性呼吸系统疾病的继发感染；还用于胆道系统、泌尿系统、猩红热、副鼻窦炎、淋病、中耳炎等病的治疗。在β-内酰胺类抗菌药物中销量仅次于阿莫西林，为世界卫生组织和美国性疾病传播中心推荐的治疗淋病的首选药物，且对呼吸道系统疾病及泌尿系统的治疗具有特效[7]。

自1987年和1989年先后在日本和美国上市后，1999年已在超过80个国家得到广泛的临床和应用。在中国头孢克肟列入“ 九五” “十五”计划，是重点开发的的第三代头孢菌素抗生素[8]。于1994年开始进口头孢克肟原料及制剂，2010年中国医科院药物研究所完成了头孢克肟临床前研究，广东白云山制药厂是国内较早的使用进口原料生产制剂的企业之一。

头孢克肟由于疗效确切、临床效果明显并且副作用较小，在进入中国市场后的几年间一直处于快速上升的态势。2007年制剂销售表现优秀，其样本医院销售金额

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额高达13,940万元，同比增长超过100%，成为众多“小头孢”中的明星产品[8]。近几年来国内企业依赖成本优势，开展技术革新，整体实力上升，国内头孢克肟原料药生产基本能够满足制剂需求，进口量很少（部分原研厂家进口）。

广东立国制药有限公司、浙江普洛得邦制药有限公司、广州白云山制药厂、山东鲁抗医药股份有限公司、苏州万庆医药有限公司等几大公司是国内头孢类产品的主营公司，其中白云山制药厂和山东鲁抗医药股份有限公司除生产头孢克肟原料药外，还具备下游制剂的生产能力。

国内生产企业增多，不良竞争加剧。自2008年起国内头孢克肟原料药市场进入了激烈竞争阶段；与此同时，国外知名品牌如印度兰花等，凭借雄厚的技术实力与过硬的质量标准与国内厂家形成了对峙，内忧外患使得头孢克肟生产领域面临着重重压力。如何在激烈竞争中立于不败之地，一方面在于降低生产过程中的各类成本，我国大多数制药企业目前还处于低价竞争阶段，成本问题是核心问题。另一方面在于积极进行工艺技术水平提升，保障产品质量，打造质优价廉的产品才能从根本上提升产品的市场竞争力。

1.3 选题背景及研究意义

随着头孢克肟市场竞争加剧，头孢克肟原料药质量问题凸显，尤其以稳定性问题最为显著。原料药的稳定性与制剂和临床效果关系密切，一般来说，原料药稳定性越好，则意味着制剂的有效期越长。头孢类药物在遇热、强碱、强酸、紫外线时均可能分解，尤其是高温会加剧降解的速度。

表1-1列出了国内外市场上流通的头孢克肟原料药主要生产厂家产品对照稳定性分析的研究数据。由数据可知，头孢克肟原料药各厂家产品之间存在较大的质量差距，主要表现在60℃高温条件下加速的质量数据变化。国内头孢克肟原料药以普洛得邦产品为最优，某公司自产产品较白云山略好，但与普洛存在较大差距。另外从表中数据还可看出，国内质量较好的生产厂家如普洛得邦也存在着批间差异的问题，与国外厂家（印度兰花）相比，稳定性仍有待提高。图1-1、1-2、1-3为行业内各厂家产品60℃加速10天的含量、单杂、总杂数据对比。

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表1-1 头孢克肟原料药不同厂家稳定性对照分析表

厂家批号 指标 普洛1 普洛2 普洛3 白云山 自产1 自产2 自产3 兰花

含量% 99.80 99.82 99.70 99.1 99.20 99.30 99.22 99.80

初检 单杂% 0.30 0.20 0.33 0.35 0.31 0.25 0.33 0.20

总杂% 0.80 0.55 0.62 0.70 0.82 0.58 0.65 0.50

60℃加速5天

含量% 96.01 94.28 94.5 91.65 92.28 95.68 94.38 95.00

单杂% 0.43 0.39 0.22 1.60 0.84 1.02 0.85 0.40

总杂% 1.33 0.96 0.83 4.37 3.21 3.32 2.68 1.30

60℃加速10天 含量% 92.30 91.40 91.80 84.71 87.52 92.21 89.54 94.80

单杂% 0.64 0.44 0.46 1.65 1.57 1.07 1.18 0.60

总杂% 2.69 1.64 2.05 6.92 5.58 4.04 4.45 2.10

头孢克肟行业含量对比（60度10天）96949290888684828078普洛3白云山自产3兰花含量含量

图1-1 行业内厂家产品含量对比

头孢克肟行业内单杂对比（60度10天）1.81.61.41.210.80.60.40.20普洛3白云山自产3兰花单杂单杂

图1-2 行业内厂家产品单杂对比

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头孢克肟含业内总杂对比（60度10天）876543210普洛3白云山自产3兰花总杂总杂

图1-3 行业内厂家产品总杂对比

各厂家产品质量存在差异而价格接近的情况下，制剂厂家更倾向于选用稳定性较好的产品。为提高产品市场竞争力，赢得更多的市场份额，找出并控制影响产品稳定性的因素，提高产品稳定性成为质量攻关的首要目标。

如何提高头孢克肟质量稳定性，陈旺炜在其硕士学位论文中应用常规研发手段，就头孢克肟结晶过程中的有机溶剂、酸液初始浓度、初始pH值、搅拌速率等结晶因素进行研究，得出了较优的实验数据[6]，但其数据仅限于实验室应用，未真正应用与生产实践。王勇进在其头孢克肟合成论文中提到纯水溶液中结晶较快容易产生产品质量问题，少量使用乙醇等有机溶剂有助于改善产品结晶性状，提高过滤效果，改善产品纯度和颜色并最终提高产品质量[8]的观点。本文研究的意义在于运用QbD系统的对头孢克肟的结晶工艺进行科学深入研究，发现其与稳定性之间的关系并运用于生产，从而提高原料药稳定性。

1.4研究内容

本文介绍了质量源于设计研发理念的起源、研发目的、主要环节、实施方法及实施工具，以及该理念在国内外的研究情况。并对头孢菌素及头孢克肟的发展概况做了简要回顾，对头孢克肟原料药的生产情况进行了分析。在本文中重点运用质量源于设计中持续改进的理念，参考速释制剂案例，针对某公司头孢克肟原料药产品的稳定性较国内外其他厂家存在一定差距的问题进行结晶关键工艺参数（影响因素）的实验研究。

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通过收集并分析国内外几个厂家的产品的稳定性数据，对比各厂家产品质量水平，分析影响稳定性的可能因素。同时对头孢克肟原料质量参数分析，确定影响稳定性的关键质量参数，进一步分析头孢克肟原料药各生产流程对关键质量参数的影响程度，对重要工艺步骤进行综合考虑评估，确定并选取了结晶过程作为研究对象

[11]

。

本论文进一步对结晶过程工艺流程进行风险评估，结合生产实际情况，考虑所

有结晶条件工艺参数，确定影响结晶产品稳定性的关键工艺参数。利用单因素实验，通过方差分析的方法进行显著性分析，再次筛选并确认风险评估所得关键工艺参数对质量稳定性的影响程度，最终确定三个显著因素进行多因素正交实验设计。

在多因素实验中，运用极差与方差分析对所得数据进行处理，得到各因素对头孢克肟原料药稳定性影响程度排序，结合影响程度及趋势得到最优方案及其对应的工程平均值，考虑误差因素后得到改进后的产品质量参数置信区间及工艺控制设计空间。根据多因素实验设计结果，更新了结晶工艺风险评估，并在生产中应用最优工艺参数组合，与未改进工艺前产品质量对比、与同行业厂家产品质量对比，均获得了较为满意的质量提升。

论文最后对质量源于设计应用于头孢克肟原料药稳定性研究进行了分析总结，认为初始风险评估为实验设计提供了方向。DOE的运用，为多因素下确定影响顺序，获得最优参数组合提供了实施路径。

最后，本论文对结晶工艺对头孢克肟原料药稳定性影响的研究进行了讨论，就研究中的局限性做了分析。

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