三阴乳腺癌治疗进展

三阴乳腺癌的治疗进展

云南省第一人民医院肿瘤内科 缪堃

关键词：三阴乳腺癌 靶向治疗 化疗

“三阴”乳腺癌（TNBC）缺乏内分泌治疗及针对HER2的分子靶向治疗的相应靶点，治疗上较其他类型乳腺癌局限。新辅助化疗、辅助化疗以及姑息化疗等能为TNBC患者带来生存获益。晚期TNBC主要以化疗为主，与其他类型乳腺癌相比，其对激素治疗不敏感，缺乏确切的治疗靶点，相对而言，化放疗敏感性较高。蒽环类和紫杉类在TNBC的治疗中占据重要地位，但疗效并不优于“非三阴”乳腺癌。对于蒽环和紫杉类耐药的患者，卡培他滨、铂类、伊沙匹隆也显示出好的疗效。有数据显示铂类在TNBC治疗中具有显著活性，可提高敏感性和反应率，还有研究指出，BRCA1突变的TNBC患者对铂类以及多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂治疗敏感。 目前正在进行的研究包括EGFR抑制剂、c-kit抑制剂、Raf/Mek/Map激酶抑制剂和mTOR抑制剂等。本文对TNBC的治疗进展进行一个综述。

一、概述

TNBC是ER、PR、HER-2三者均为阴性表达的乳腺癌，占全部乳腺癌的15%左右，40 岁以下的年轻女性更容易发生，可能与BRCA-1突变相关，另外和产次、足月妊娠的年龄以及母乳喂养的时间可能也有关系。TNBC具有高浸袭性、早期就易出现转移复发、预后差等特点。根据乳腺癌基因组分析结果和生物学特性，可以将乳腺癌分为四类：雌激素受体阳性/导管型（ER+/Luminal group）、正常乳腺样型（normal breast group）、人类表皮生长因子受体-2阳性型（HER2+ group）、基底细胞样型（basal-like group）。TNBC与基底样乳腺癌之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此两者不能完全等同。研究表明，表达基底细胞角蛋白的TNBC患者的无病生存率明显低于不表达基底细胞角蛋白者，从而表明TNBC是一个异质性群体。基底细胞样型乳腺癌约85%属于TNBC，它们中的一部分至少表达ER、PR和Her-2中的一种。也有研究表明，TNBC还包括部分正常乳腺样型乳腺癌。TNBC缺乏内分泌治疗及针对HER2的分子靶向治疗的相应靶点，治疗上较其他类型乳腺癌局限。和非三阴乳腺癌相比，TNBC在第1、3年的复发率，以及5年死亡率都明显增高[1]，比激素受体阳性（HR+）患者更容易出现脑和内脏转移，而骨转移率低[2]。TNBC很少在远处转移前出现局部复发。肥胖患者可能预后更差。TNBC患者对化疗相对比较敏感，但也容易在短期内转移复。

二、TNBC目前的治疗： （一）细胞毒化疗：

TNBC具有相对较高的化疗敏感性，但复发时间短，预后差。蒽环类和紫杉类药物在乳腺癌的治疗中发挥了重要的作用。CALGB 9344的亚组分析显示，蒽环类化疗的基础上加用紫杉醇可以使TNBC患者从中获益(P = 0.002)[3]。另一项研究显示，紫杉醇每周给药的剂量密集型方案较每3周给药的方案有更好的疗效（P = 0.037）[4]。C9741[5]试验也支持阿霉素和紫杉醇联合的剂量密集型方案用于ER（-）患者，而不是ER（+）的患者。表明了蒽环类和紫杉类药物在非激素依赖性乳腺癌患者治疗中的重要作用。

相关研究也证实了新辅助化疗在TNBC中的重要性。Rouzier等[6]观察了82例给予蒽环类联合紫杉类方案新辅助化疗的患者，其中Her-2（+）和基底细胞样型乳腺癌患者可获得45%的病理完全缓解率（pCR），而管腔亚群患者仅获得6%的pCR率。同样，Carey等[7]观察了107例给予蒽环类和环磷酰胺联合方案新辅助化疗的患者，其中基地细胞样型和管腔亚群的反应率分别为85%和47%，病理完全缓解率分别为27%和7%。Liedtke等[8]回顾了1985-2004年的1118例给予新辅助化疗患者，其中TNBC255例，使用蒽环类联合或不联合紫杉醇的方案，病理完全缓解率倾向有利于TNBC患者（约22%），但研究同样指出，在获

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得pCR的患者中，无论三阴或非三阴患者，无病生存期没有差异；另一方面，对于没有获得pCR的患者，TNBC患者的预后比非三阴性患者更差（3-year disease-free rate, 68% ：88%; P = 0.0001）。最近的一个II期临床试验显示，应用伊沙匹隆单药治疗乳腺癌可以获得26%的pCR率，而腋窝淋巴结受累者可以获得19%的pCR率[9]。

雌激素受体（ER）阴性转移性乳腺癌患者应用蒽环类和紫杉类药物获得了很好的疗效，因此，这两类药物被用于TNBC的一线治疗。但目前大部分患者在辅助化疗中都使用过这两类药物，在晚期患者中再使用这些药物的疗效值得怀疑，对111例TNBC患者进行了分析，发现它们在一线、二线和三线化疗中的中位反应期分别是12周、9周和4周[10]。另外，通过对影响生存的因素进行分析，发现年龄>50岁的TNBC患者可能有一个更长的生存期，对于非三阴性（nTN）患者则相反。

对于蒽环类和紫杉类药物治疗失败的患者，由于伊沙匹隆与紫杉类有不同的微管结合位点，因此对紫杉类耐药者仍有活性。可以考虑卡培他滨联合或不联合伊沙匹隆，一个早期的研究显示，TNBC患者应用伊沙匹隆联合卡培他滨比单药卡培他滨有更高的反应率（27% ： 9%），更长的至疾病进展时间（4.1个月:2.1个月）。随后对046研究（紫杉类耐药）和048研究（曾经应用过蒽环类和紫杉类的患者）进行综合分析显示了同样的结果，但两组的总生存没有差异（10.3月：9.0月）。

BRCA1基因是一种人类肿瘤抑制基因，如果BRCA1基因本身受损，受损细胞的DNA复制就会失去控制，发展成癌症。BRCA1相关乳腺癌80%呈类基地样表型，这种亚型占TNBC的绝大多数，这种类型乳腺癌可能对铂类等特定DNA损伤药物异常敏感。Garber等[11]

在一项II期临床研究中发现，铂类为基础新辅助治疗可以获得21%的pCR率。Sirohi等[12]

的研究发现，无论新辅助化疗还是转移性乳腺癌中，铂类药物对TNBC更敏感，意外的是，转移性TNBC中应用铂类有更好的生存优势。而另外一些研究则没有发现这种差异，Chia JW等[13]发现，转移性TNBC患者应用铂类为基础的化疗，化疗敏感性和其他类型乳腺癌相似，但TNBC的总生存期更短（p=0.002），这是否与TNBC患者本身肿瘤生长快的特点和耐药有关，还需要进一步的研究。目前正在进行的一些关于辅助、新辅助和转移性乳腺癌方面的研究，比如：卡铂+多西他赛（NCT00532727），4周期表柔比星+环磷酰胺序贯4周期多西他赛和/或卡铂（NCT00432173），吉西他滨+顺铂（NCT00601159），吉西他滨+奥沙利铂（NCT00674206）[14]，这些都是一些小型的临床研究。这些研究结果还发现，PRAP-1抑制剂可能增强铂类的DNA损伤作用，多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）是细胞增殖和DNA修复的关键酶，BRCA1基因缺陷的TNBC细胞对PARP-1抑制剂敏感。 （二）贝伐单抗：

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成。贝伐单抗（Bevacizumab）是重组的人源化单克隆抗体，可以抑制肿瘤的血管生成，从而抑制肿瘤的生长。III期临床研究E2100[15]显示，贝伐单抗联合紫杉醇用于转移性乳腺癌的一线治疗较单用紫杉醇可以获得更高的反应率（36.9%：21.2%）和更长的至疾病进展时间（TTP）（8.8月：4.6 月），该研究中91%的患者Her-2（-），对TNBC亚群分析发现，贝伐单抗的加入有利于TNBC患者。之后的另一个III期研究 AVADO[16]和RIBBON-1[17]（贝伐单抗联合卡培他滨、紫杉醇、多西他赛或蒽环类）研究再次证实了抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）抗体延长患者DFS的优势，虽未似在ECOG 2100试验中一样，使DFS期延长一倍，但其提示贝伐单抗可以联合紫杉醇或多西他赛用于HER2（-）乳腺癌患者的治疗。然而，2010年7月，美国FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC) 认为，同样基于ECOG2100和AVADO的研究结果，贝伐单抗的加入，虽然在无进展生存期上似乎有优势，但不明显，而且贝伐单抗可引起致死性副作用（死亡率0.8% ~1.2%），无总生存改善作用，不推荐贝伐单抗作为转移性乳腺癌患者的初始治疗。

一项初步Ⅱ期临床研究显示，对于TNBC患者，贝伐珠单抗联合顺铂新辅助化疗可取

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得63%的有效率及15%的pCR率，但疗效与其他类型乳腺癌相比并无差异。目前，有临床研究（BEATRICE）正在比较标准化疗加或不加贝伐珠单抗作为早期TNBC辅助治疗的疗效。

三、正在进行的研究 （一）舒尼替尼

舒尼替尼是一种口服多靶点小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，对血小板源性生长因子受体（PGFR）、血管内皮细胞生长因子（VEGF1、2、3）、干细胞因子受体、FMS样酪氨酸激酶、集落刺激因子受体1和胶质细胞源性神经营养因子受体等均具有抑制作用，无论联合还是单药，在乳腺癌的临床前研究中都显示出了抗肿瘤活性。一个III期研究[25]比较了舒尼替尼与卡培他滨在Her-2（-）晚期乳腺癌中的疗效，超过30%的患者为三阴性，之前不超过2种化疗方案（蒽环类和紫杉类治疗后），对中期结果分析发现，舒尼替尼组的无进展生存时间比卡培他滨组更短（2.8月：4.2月），与卡培他滨组相比，舒尼替尼组出现更多及更严重的常见不良反应事件。基于这些疗效及安全性结果，独立数据监测委员会（DMC）终止了这项试验，不应单独使用舒尼替尼治疗晚期乳腺癌患者。舒尼替尼与其他化疗药物联合的Ⅲ期研究还在进行中。

（二）索拉非尼

索拉非尼是一种多靶点多激酶抑制剂，最开始被用于晚期肾癌和不能手术切除的肝细胞 癌，并获得很好的疗效。Roché等报道了Ⅱ期临床试验SOLTI-0701[18]的亚组分析结果，该试验入组的乳腺癌患者均为HER-2阴性以及化疗不超过一个疗程，随机分为两组，试验组为卡培他滨联合索拉非尼，对照组则为卡培他滨联合安慰剂。两组中TNBC的总例数为53例（试验组20例，对照组33例），中位PFS分别为4.3个月和2.5个月，然而，试验组III度以上不良反应发生率显著高于对照组（75% vs. 48%），尤其是手足综合征的发生率（40% vs. 15%）。亚组分析表明，索拉非尼联合卡培他滨治疗组在改善PFS方面优于卡培他滨联合安慰剂组，且毒副反应轻微、可控。但是这仅仅是亚组分析结果，病例数较少。

另一个试验[19]评估了索拉非尼联合紫杉醇或安慰剂在局部复发或转移性乳腺癌的一线治疗中的疗效，其中40%为TNBC，发现联合紫杉醇组具有PFS优势，无进展生存风险比为0.78 (P = 0.08)，但III度手足综合症发生率高（30% ：3%），研究者认为这种副作用是不能忍受的，要求及早发现，及早处理，在III期研究中可能就会减少索拉非尼的剂量，以减少手足综合症的发生。

（三）PARP抑制剂

合成致死理论可能在抗肿瘤药物研发中起重要作用。合成致死是指两个基因同时发生突变会产生致死效应，而某基因单独发生突变时则无致死效应。PARP抑制剂首次印证合成致死理论。多聚ADP核糖聚合酶（PARP）家族是细胞内的DNA修复系统的重要组成部分，含量最丰富、最重要的就是PARP1，其功能是通过碱基剪切进行单链DNA断裂的修复。抑制PARP可导致细胞内单链DNA断裂的积聚，导致复制叉处双链DNA断裂。正常情况下细胞内的另外一套修复系统，即无差错同源重组双链DNA修复系统，可对复制叉处双链DNA的断裂进行修复。该系统的主要成员即为著名的抑癌基因BRCA1和BRCA2。

若生殖细胞在BRCA1或BRCA2的一个等位基因发生突变，则该个体患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌风险增加，一旦另一个等位基因发生突变，则无差错同源重组双链DNA修复系统功能下降，细胞发生突变的几率明显增加，很有可能转化为肿瘤细胞。若给予这些细胞PARP抑制剂，根据合成致死理论，这些细胞将死亡，而正常细胞却不受影响。在体外试验中，BRCA1或BRCA2突变的细胞对PARP抑制剂的敏感性是正常细胞的1000倍[20]。

奥拉怕尼（AZD2281）是一种口服PARP抑制剂，Fong等[20]做的一个小样本研究发现，奥拉帕尼对没有BRCA突变的患者无效。一个II期临床研究比较了奥拉帕尼不同的剂量（100mg：400mg）在BRCA突变患者中的作用，其中大部分对紫杉类和蒽环类耐药，发现

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大剂量组有更好的TTP（5.7月:3.8月）和更高的缓解率（41%：22%）。另一项II期临床研究中，包括了大部分TNBC患者，在卡铂联合吉西他滨的基础上加入BSI-201可以使患者生存获益，PFS（6.9月：3.3 月，P = 0.0001）和OS（9.2月：5.7月，P = 0.0005）均延长。由此进行了Iniparib（BSI-201）的III期试验，参加这次实验的受试者为已发生转移的三阴性乳腺癌（mTNBC）患者，分析结果显示，两组的OS和PFS没有显著区别，加入Iniparib之后也未加重吉西他滨+卡铂疗法的毒性。尽管作为一线化疗药物的增敏剂没有明显效果，Iniparib作为二线和三线疗法，也就是对原先经过治疗的患者来说能够延长患者OS和PFS。

四、其他靶向药物 （一）EGFR抑制剂

Basal-like三阴乳腺癌主要表达CK5/6和EGFR等标记物。EGFR基因在乳腺癌中表达水平约 25 %～57 %，与累及淋巴结数目有关, 淋巴结阳性者的 EGFR阳性率较淋巴结阴性者高，在基底细胞样癌中表达水平约54%，它的高表达预示着分期晚、预后差，而与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，可作为乳腺癌的独立预后因素,是早期复发和死亡的预测指标[21]

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西妥昔单抗是第一个获准上市的特异性针对表皮生长因子受体(EGFR)的IgG1单克隆抗体,能与EGFR的配体结合域结合,从而阻断下游信号传导通路。 Carey等认为由于TNBC的增殖依赖EGFR/HER1，西妥昔单抗联合卡铂可能对TNBC效果更好，II期临床试验TBCRC 001[22]共有102例转移性TNBC入组，西妥昔单抗单药组（31例），西妥昔单抗联合卡铂组（71例）。结果显示，单药组PR率6%，SD率4%；联合组PR率18%，SD率9%。由于这类型肿瘤的高侵袭性的本质，PFS仅2月。另一项II期研究[23]入组了165例转移性乳腺癌患者，采用卡铂联合伊立替康加或不加西妥昔单抗的方案，对72例TNBC亚群分析后发现，西妥昔单抗组有更好的反应率（49% ：30%）。

目前，几项进行中的II期临床研究，希望评价西妥昔单抗和其他药物联合来治疗mTNBC的疗效，比如，与紫杉醇联合的I-II期研究，和顺铂联合的II期研究。另一种EGFR-酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼可以上调p27表达水平，诱导肿瘤细胞凋亡，同时减少Ki67表达，从而减少肿瘤细胞增殖[24]，相关分析也显示，EGFR抑制剂的疗效与皮疹的程度呈正相关。

（二）Src酪氨酸激酶抑制剂

Src是一种位于一些生长因子受体下游的细胞内关键酪氨酸激酶（TPK），这些生长因子受体其中就包括EGFR家族（包括EGFr、erbB-2、erbB-3、erbB-4），EGFR家族和EGF的过度表达与肿瘤的发展和恶化相关，它们在大约三分之一的人类乳腺癌和卵巢癌中呈过度表达。

达沙替尼（Dasatinib）是一种能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶Abl和Src的口服化疗药。临床前研究显示能够抑制基地样型（Basal-like）乳腺癌细胞增长，随后的II期研究显示，在转移性TNBC中有9%的临床获益[26]，但减量和停药后疗效差。目前正在进行达沙提尼单药或与其他药物联合方面的相关研究。

（三）mTOR抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( mTOR) 是存在于胞浆中一种丝／苏氨酸蛋白激酶，属于磷酸肌醇激酶相关蛋白激酶家族(PIKK)，mTOR是PI3K／PKB( protein kinase B) 信号通路下游的一个效应蛋白。mTOR是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽，调控翻译起始、 转录、蛋白合成和降解功能，调节细胞的生存、增殖和细胞凋亡等细胞重要生理功能。mTOR这些调节机制异常时可导致肿瘤细胞不正常的增生和分化。因此，mTOR分子成为研究抗癌药物的靶向治疗上一个理想的目标。

有II期临床研究[27]评价了依维莫司（Everolimus，口服mTOR抑制剂）在一线或二线治疗转移性乳腺癌中的疗效，59例中有20例为Her-2（-），依维莫司采用不同的给药剂量

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（10mg/日和70mg/周），结果发现，在化疗反应率方面，每日给药方案更有优势（12%：0%），但该方案中肺炎的发生率明显增加（16%：6%）。另一个II期研究正在评估西罗莫司

（Temsirolimus，雷帕霉素，静脉mTOR抑制剂）在转移性TNBC中的作用。一项正在进行的III期研究旨在评价依维莫司联合蒽环类和紫杉类药物在乳腺癌新辅助治疗中的作用。

（四）Hsp90抑制剂

Hsp90又称为热休克蛋白90或应激蛋白90，广泛存在于原核和真核生物中，是细胞中存在最丰富的蛋白质之一。Hsp90抑制剂主要有四类:格尔德霉素类(geldananmycin,GA)及其衍生物,根赤壳菌素(radicicol),新生霉素(novobiocin)以及一类以嘌呤结构为基础的化合物。

当细胞受到外界刺激时，其表达成倍增加,能够迅速保护细胞对抗内源性进攻，增强细胞修复功能和提高细胞对刺激的耐受力。Hsp90 除了将新生肽链或非天然态的蛋白质折叠成具有天然态的功能蛋白质外，还参与信号传递分子构象的变化过程，通过对底物蛋白的作用，影响疾病的发生和发展。Hsp90在肿瘤细胞的组成型表达比正常细胞高2-10倍[28]，在肿瘤细胞生长和存活中起重要的调节作用，是许多癌基因通路中的重要组成部分，成为抗肿瘤药物的作用靶点之一。Hsp90的作用蛋白主要是信号转导系统的激酶分子以及一些突变蛋白如Raf-1,HER2/ErbB-2,Sre,Akt,Ber-Ab1,HIF-1a以及突变型p53等，这些信号传导分子的过度表达或过度激活在肿瘤发生和发展中起重要作用。

格尔德霉素和Tanespimycin在Her-2（+）转移性乳腺癌中被证实有抗肿瘤活性。PU-H71抑制剂在TNBC的临床前试验中，结果也让人鼓舞[29]。

五、发展方向

TNBC是一种少见的类型，有独特的生物学行为，侵袭性强，治疗手段少，预后差。经过不断发展，已经从传统的化疗发展到了分子靶向治疗，正在进行的大量临床试验旨在寻找到最佳的治疗选择。BRCA1基因的发现让我们多了一种治疗选择。在基底细胞样和三阴性肿瘤中找到新的生物标记物，将为我们的治疗提供新的选择，比如αB晶状体蛋白（是一类新的血管生长源性物质，在肿瘤的发展过程中起重要作用，他的异常表达与肿瘤的化疗效果有着密切的关系），Sox2, 胚胎干细胞转录因子, 骨桥蛋白, 磷酸化糖蛋白, 巢蛋白和IV-型中间丝蛋白。对化疗反应进行评估的预测预后因子也需要进一步的挖掘，譬如，小窝蛋白1,2作为紫杉类药物疗效的预测因子，p63和p73可作为铂类的疗效预测因子。有研究报道，乳腺癌含有CD44+/CD24-表型的癌干细胞，它可能与TNBC的不良预后相关，根据干细胞假说，乳腺癌组织中的癌细胞之间存在异质性，常规治疗只能杀灭非干细胞，而耐药干细胞的残留成为复发的根源，所以目前关于干细胞研究的主要目的是设计出针对干细胞的靶向治疗药物，与现行的常规联合，有望彻底消灭肿瘤细胞。因此针对CD44靶点的治疗可能成为一个新的热点。

参考文献：

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2、Smid M, Wang Y et al：Subtypes of breast cancer show preferential site of relapse. Cancer Res. 2008 May 1;68(9):3108-14.

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4、Loesch D, Greco F, O'Shaughnessy J. A randomized, multicenter, phase III trial comparing regimens of doxorubicin + cyclophosphamide (AC) followed by paclitaxel to

doxorubicin + paclitaxel (AP) followed by weekly paclitaxel (wP) as adjuvant therapy for patients with high-risk, operable breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25(Suppl 18):Abstract 517.

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