转运体介导中药与化学药相互作用研究进展

摘要：ATP结合盒转运体家族和溶质转运体家族的转运体参与众多的中药与化学药相互作用过程，因其可介导内外源性药物及其代谢物的跨膜转运。转运体同细胞色素P450酶类似，会对特征底物的血药浓度和组织分布产生一定影响，从而改变药物的药效或者毒副作用。本文综述了具有重要临床意义的P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、有机阴离子转运体、有机阳离子转运体和有机阴离子转运多肽等5种转运体所介导的中药与化学药相互作用，以期为临床联合用药提供一定的理论依据。

　　关键词：转运体；中药；化学药；药物相互作用

　　药物相互作用是指同时或贯序使用2种及2种以上药物时，药物的药效学或药动学发生变化的现象。而药物相互作用的评估常涉及以下几个方面：

　　①非临床和体外实验的预测；②临床试验的评估；③以相关模型评价药物相互作用产生的可能性［1］。

　　在这一过程中，人们往往从代谢酶和转运体的角度对其相互作用的可能原因作出解释。

　　转运体是位于细胞膜上的一类转运蛋白，可介导内源性物质和外源性药物及其代谢物进出细胞，分布在小肠、肝、肾、脑组织及一些生殖器官中细胞的顶侧膜或基底侧膜上（图1），专司各类物质的跨膜转运［2-3］。按转运方式可将转运体分为2类：一类为原发性主动转运型，以三磷酸腺苷结合盒（ATP-binding cassette，ABC）为代表，主要包括P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多药耐药相关蛋白（multi?drug resistance-associated protein，MRP）和乳腺癌耐药相关蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等；另一类为继发性主动转运型或促进扩散型，主要为溶质载体转运体（solute carrier trans?porter，SLC），主要包含有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptide，OATP）、有机阴离子转运体（organic anion transporter，OAT）、有机阳离子转运体（organic cation transporter，OCT）和寡肽转运体（oligopeptide transporter，PEPT）等［4-6］。转运体底物具有广泛的重叠性和多样性。如他汀类药物既是BCRP和MRP的底物，也是OATP的底物［1］，这增加了此类药物与他药产生药物相互作用而增强药物疗效的可能性，但也增加了联合用药产生药物不良反应的风险。在转运体介导的药物相互作用中，研究较多的是P-gp，BCRP，OATP，OAT和OCT。FASINU等［7］研究发现，用于治疗获得性免疫缺陷综合征（acqired immuno defi?ciency syndrome，AIDS）的草药苏合兰（Suther?landia frutescens）可显著抑制P-gp，OATP1B1和OATP1B3对底物的摄取，当抗病毒类药物用于AIDS患者时，应避免选择上述转运体底物。

　　在药物相互作用中，代谢酶与转运体的作用不容忽视，当联用药物共同为代谢酶/转运体的底物、抑制剂或激动剂时，就有出现药物相互作用的可能性，可能会对药物的疗效和毒副作用产生干扰（图2）。中药与化学药的相互作用（herb-drug interaction，HDI）与药物相互作用类似，也会出现几种常见结果：①当两种药物都是某代谢酶/转运体底物时，可能会存在竞争性摄取或外排，导致两药的摄取和外排均有一定程度的降低；②当一种为其底物，而另一种为其抑制剂时，可能会出现底物药物的摄取或外排降低；③当一种为其底物，而另一种为其激动剂时，可能会出现底物药物的摄取或外排升高［8］。但因中药本身所含组分相对复杂，很多成分至今还不为所知，且中药多以副作用小的优点广泛被人们接受［9］，加之中药替代疗法的不断引入，中药与化学药联用也日渐进入人们视野。HDI中，细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶的重要作用已有不少学者进行了总结归纳。本文着眼于P-gp，BCRP，OAT，OCT和OATP等5种美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administra?tion，FDA）建议进行药物相互作用研究的转运体，探究它们在HDI中的作用，以阐明转运体在其间的作用，对联合用药过程中可能的效果作出预估，提高药物联用的效率。

　　1 P-糖蛋白

　　P-gp是药物相互作用中研究最多的转运体，也是ABC转运体家族的代表性转运蛋白，其底物通常是疏水性的阳离子［3］，具有极普遍的广泛性。临床上常用的药物，如免疫抑制剂环孢素A、他克莫司和伊维菌素等，抗癌药多柔比星、长春新碱、长春碱、紫杉醇和伊马替尼等，HIV蛋白酶抑制剂利托那韦和茚地那韦等均与P-gp相关，并通过其完成药物原型及其代谢物的外排［10］。临床上广泛用于心血管疾病治疗的地高辛是P-gp的典型底物。LI等［11］发现，大黄素使地高辛的药时曲线下面积（the area under the concentration-time curve，AUC0-τ）升高0.51倍，18β-甘草次酸（18β-glycyrrhetic acid，18β-GA）使地高辛的最大血药浓度（the maximum plasma concentration，Cmax）升高0.58倍。而大黄素（50μmol·L-1）和18β-GA（50μmol·L-1）对P-gp的抑制效果分别为93.9%和83.9%。表明P-gp被抑制或诱导都可能会引起HDI，甚至会使得系统暴露量发生不可估量的变化，尤其是对于治疗窗较窄的药物。氯吡格雷是临床上用于治疗心血管疾病的常见药物，早期实验发现，其在体内发挥药效作用的是其代谢物，主要经CYP2C19调节［12］。同时，CHEN等［13］研究表明，氯吡格雷与常用于心血管疾病的灯盏生脉胶囊（Dengzhan Shengmai capsule，DZSM）联合使用时，氯吡格雷的Cmax，AUC0-τ和AUC0-C均出现明显的上升趋势，而其活性代谢物却出现完全相反的结果。氯吡格雷在体内的吸收受限于P-gp，而其代谢物的产生与CYP450相关，表明在此过程中转运体和代谢酶共同起作用。转运体和代谢酶不仅会影响药物的吸收、分布、代谢和消除（absorption，distribution，metabolism and ex?cretion，ADME）过程，对于药物的毒副作用也有较大的影响。如临床广泛用于类风湿性关节炎治疗的雷公藤多苷，其主要有效成分之一的二萜类生物碱雷公藤甲素（triptolide，TP）会导致严重肝毒性，并且肝毒性的产生被认为是P-gp与CYP3A4共同介导的，当TP与P-gp抑制剂联合使用时，TP肝毒性显著增强［14-16］。由此提示，临床使用过程中应避免雷公藤多苷与P-gp抑制剂联用，尤其是肝功能不全患者。在新药研发过程中，可将P-gp作为一个切入点，若发现P-gp的抑制剂，应避免与P-gp典型底物进行联用，或是考虑二者联用后，可能减少底物外排而增强其有效血药浓度维持时间的延长，从而增强患者的良好依从性。

百度搜索“70edu”或“70教育网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，70教育网，提供经典工学类转运体介导中药与化学药相互作用研究进展在线全文阅读。