转运体介导中药与化学药相互作用研究进展(2)

　　本文总结了P-gp介导的HDI的体内研究，主要表征了药物在体内的ADME过程的变化，以反映转运体P-gp在其中的重要作用（表1）。

　　2乳腺癌耐药相关蛋白

　　BCRP是ABC转运家族的另一常见转运体，由ABCG2基因编码，其对药物在体内的ADME过程有着不可替代的作用［27］。阿巴卡韦、拉米夫定及部分抗癌药如多柔比星（阿霉素）和二羟蒽二酮的外排均与其相关［28］。据研究报道，当二羟蒽二酮与含异戊二羟基黄酮类化合物的啤酒花联合使用时，后者使二羟蒽二酮的细胞内蓄积量较单独使用时增加了1.4~1.6倍［29］。而主要成分为异戊二烯基类黄酮的中草药是ABCG2的有效抑制剂，ABCG2介导的异戊二烯类黄酮的外排可能是改变该类药物生物利用度的一种机制［29］。

　　瑞舒伐他汀（rosuvastatin，RST）是多种转运体的底物，如OATP1B1，OATP1B3，OATP1A2，BCRP，NTCP和CYP。将乌索酸或丹参素预先15 min给药后再给予大鼠RST，RST的药动学参数Cmax，AUC0-τ和AUC0-C均较单独使用时升高≥2倍，而总清除率（Clz）/F则下降约57%，提示乌索酸或丹参素对RST的药物代谢产生了显著影响，并且这种相互作用的产生极可能是以上转运体中的一种或几种参与其中所致［30］。RST与丹参（tanjin）在健康志愿者中联用时，RST的Cmax和AUC0-12 h较单独使用时分别下降了26.9%和19.4%；而给大鼠联用时，其血药浓度在15，30和45 min时分别降低了84.4%，64.4%和50.0%，tanjin可能上调了小肠的BCRP的表达，表明tanjin通过加速外排而抑制了瑞舒伐他汀的吸收，并且这种抑制效果的产生部分是由于小肠上分布的BCRP的上调导致的［31］。

　　BCRP作为介导药物外排的重要转运体之一，其介导的药物相互作用对底物药物毒性和效用作用关键，在实际临床应用中可根据此将毒性较大的BCRP底物药物与BCRP的激动剂联用以加速其外排，而对药效较强的药物，可以通过和BCRP抑制剂联用以延长其有效血药浓度维持时间。外排转运体影响了药物离开靶器官的速率，故而在药物联用过程中其可能发挥的作用也是应当关注的重点。

　　3阴离子转运多肽

　　OATP属于SLC家族的重要转运体，包含多种亚型，在肝、肾、肠和脑表达较多，OATP的底物转运通常是钠离子和pH值依赖性的［32］。与其相关的药物不胜枚举，如RST、匹伐他汀等他汀类和非索非那定等药物都是OATP的常见底物［33］。在OATP存在较多的亚型中，OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1研究较多，因此本文对该3种亚型介导的HDI进行分别阐述。

　　3.1OATP1B1和OATP1B3

　　OATP1B1和OATP1B3主要表达于肝的血窦膜侧［34］，能调节较多药物在肝内的摄取［35］。如白鹤灵芝类物质（rhinacanthin-C）可显著抑制OATP1B1

　　（IC=0.7μmol·L-1）和OATP1B3（IC=3.95μmol·L-1）对底物的摄取功能，同时还可抑制多种CYP450酶的活性和功能，在临床联用过程中可能会对某些特异性药物产生干扰，具有发生HDI的可能性［36］。另有研究表明，匹伐他汀以西柚汁进行口服时相对于以水口服，健康受试者体内匹伐他汀酸和匹伐他汀内酯的Cmax均下降约14%，且其AUC0-24 h，AUC0-48 h，AUC0-τ和AUC0-C均呈现显著性升高，表明西柚汁中某些成分对匹伐他汀的体内过程存在影响，而这一作用的产生与基因SLCO1B1 388A>G多态性相关［37］，提示OATP1B1在西柚汁与匹伐他汀联用过程中起到了关键作用。因此，在临床用药过程中，应要求患者以水送服，避免药物不必要的体内过程的改变。

　　3.2OATP2B1

　　OATP2B1是肠上皮细胞和肝细胞中分布广泛的一类转运体，与药物的肠吸收和肝代谢摄取密切相关［38］。而与其相关的药物相互作用的报道中，西柚汁、橙汁和苹果汁的研究较多，因其中含有的黄酮类成分是OATP2B1的抑制剂，因此口服药物在服用时应避免用西柚汁等果汁送服［39-40］。如SHIRASAKA等［41］指出，OATP2B1底物雌酮-3-硫酸与3种果汁中的任一种联用时，高表达OATP2B1的卵母细胞（oocytes-OATP2B1）对雌酮-3-硫酸的摄取量显著减少，将果汁中含有的黄酮类成分进行单独摄取时，柚苷和橙皮苷对底物雌酮-3-硫酸的摄取呈现显著性抑制，并且存在浓度依赖性。该结果进一步表明果汁中黄酮类成分的干预作用。在他汀类药物瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀与临床血药浓度相当的绿原酸、甘草次酸、桑皮黄素、槲皮素以及黄芩素联合应用的OATP2B1-HEK293细胞摄取实验中，3种他汀类药物的摄取量较单用的摄取量均显著减少［43］，表明OATP2B1参与该过程且可能会与OATP2B1底物发生HDI。

　　OATP2B1在肠上皮细胞广泛分布，在药物吸收过程中的作用不可小觑，OATP2B1的基因表达和功能表达对该转运体底物的吸收速度和效率存在一定的干扰。因此，当药物与OATP2B1存在依存关系时，OATP2B1介导的药物相互作用应作为考虑因素之一来选择合适的联用药物。

　　OATP1B1，OATP1B3和OATP2B1在肝和肠表达较强，其位置和功能决定了它们可能会对药物的代谢产生影响，可协同CYP450酶共同起作用，若是药物代谢减慢，可能会导致药物在肝聚积导致严重的肝毒性，福辛普利钠和曲美替尼等产生的高胆红素血症和肝毒性可能就是OATP被抑制产生的［43］。因此，OATP的体内表达应引起足够重视，与其相关的药物联用也应进行适当的体内外考察，以避免增加一些药物不良反应发生的概率。

　　4有机阳离子转运体

　　OCT属于SLC22家族，主要表达于肝、肾细胞基底侧膜上，参与调节阳离子和药物的体内药动学过程［44］。OCT1在肝高表达，OCT2在肾表达明显，而OCT3主要在骨骼肌和胎盘有表达，介导药物的跨膜转运，包括H2受体拮抗剂雷尼替丁、降糖药二甲双胍、抗肿瘤药奥沙利铂，还包括一些内源性物质，如维生素B、组胺和去甲肾上腺素等［45-46］。SHAMS等［47］指出，白屈菜红碱有潜力改善肥胖患者服用庆大霉素过程中并发的肾毒性，因其能通过OCT2抑制肾小管上皮细胞对庆大霉素的摄取，避免庆大霉素在肾蓄积致毒。红色车轴草的主要成分芒柄花黄素属于异黄酮类中草药。HUANG等［48］研究发现，芒柄花黄素能够下调OCT2的表达，同时上调MRP的表达而降低顺铂在肾内的蓄积，以降低其急性肾损伤后对肾的进一步毒性。

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