转运体介导中药与化学药相互作用研究进展(3)

　　上述结果提示，可利用转运体的桥梁，尝试采用联合用药的方式降低药物的毒副作用，这为临床开具处方提供了一种逆行思路，有助于患者的耐受性和良好依从性，以减轻患者痛苦，使患者尽快痊愈。同时，当药物产生严重肝、肾毒性时，可考虑在此过程中OCT转运体是否会发生变化，或许OCT可作为肝、肾毒性产生的靶点之一，通过药物联用逆转OCT表达的变化以达到减轻药物肝、肾毒性的目的。

　　5有机阴离子转运体

　　OAT与OCT一样，同属于SLC22家族，主要参与转运小分子物质，包括两亲性的有机阴离子、不带电的分子，甚至是一些有机阳离子［49］，主要表达于肾近曲小管上皮细胞的基底侧膜上，是转运药物进入肾小管上皮细胞的第一层媒介［50］。因此其介导的药物相互作用主要与肾排泄相关。如丹参的成分紫草酸、迷迭香酸和丹参素对OAT1的底物对氨基马尿酸和OAT3的底物雌酮硫酸盐产生≥70%的抑制效果，并且混合物呈现更明显的抑制结果［51］。由此提示，OAT底物与丹参素联合使用时，可能会影响OAT1/3底物的肾排泄，进而造成血液或是其他脏器组织的药物蓄积，带来隐患。LU等［52］研究了172种中草药提取物，并以OAT1和OAT3底物6-羧基荧光素进行相互作用的研究，发现30%的中草药提取物都对其有显著的抑制效果，在进行药物联用时，要考虑OAT3表达变化带来的相互作用。在灯芯草与OAT1/3底物呋塞米相互作用的药动学实验中，相比呋塞米单独使用的情况，口服联合时其AUC0-τ和AUC0-C分别升高了2.31和0.81倍，静脉联合时AUC0-τ和AUC0-C分别升高了0.25和0.55倍；并且2种给药方式下，呋塞米的表观分布容积（Vz-obs）和清除率（Clobs）均出现下调趋势［52］。因此，灯芯草与OAT1/3底物联用时，应注意潜在药物相互作用的存在，可能会对底物药物的排泄产生干扰而延长药效或增强毒性。同时，LIU等［53-54］指出，甲氨蝶呤，临床用于类风湿性关节炎的一线用药，40%~90%以原型经肾排泄，且OAT1和OAT3在其排泄过程中发挥重要作用，当其与OAT1/OAT3抑制剂白藜芦醇或大黄酸联用时，其肾毒性明显改善。由此提示，OAT1/3的下调可能是甲氨蝶呤等底物的一种毒性机制，可利用两药联用来减轻肾毒性，这为临床用药提供了一定的理论指导。

　　OAT在药物由血入肾过程中发挥作用，对药物的血药浓度和排泄速率均存在一定影响，联用过程中药物的治疗窗应严格监视，以降低无效治疗发生的概率。

　　SLC介导的中药-化学药相互作用汇总见表2。

　　6结语与展望

　　转运体和CYP450酶之间有较大的相似性，CYP450酶主要分布在肝，并参与药物的转化，而转运体广泛分布于各组织脏器的细胞膜，协助完成药物的跨膜转运。在HDI过程中，药物药动学发生变化的过程通常是CYP450酶和转运体被抑制或诱导产生的，且这种诱导或抑制通常受其上游核受体［63］，如法尼醇X受体（farnesoid X receptor）、肝X受体（liver X receptor）、视黄酸X受体（retinoid X receptor）和过氧化物酶体增殖物激活受体等的调控。另一方面，越来越多的学者探讨转运体在药物毒性发生发展过程中的作用，并试图采用药物联用的方式逆转毒性状态下转运体的变化，从而达到联用减毒的效果。

　　药物与CYP450酶之间关系的研究多采用肝微粒体或肝原代细胞，与转运体间关系的研究多采用高表达转染细胞，并在此基础上研究底物药物的药动学过程的变化，评价CYP450酶和（或）转运体在HDI中的角色。这有助于对HDI的结果做出更好的预测，对于机制的研究有助于了解CYP450酶和（或）转运体发生变化的可能通路，以更好地阻断药物带来的不利变化。通过体内外数据和计算机模拟HDI发生的可能性和结果，可为临床提供更有利的合理用药的理论依据，降低HDI产生不良反应的概率。未来研究中，不同疾病状态下的CYP450酶和（或）转运体的表达变化可能会改变临床联用药物的选择，了解药物联用过程中CYP450酶和（或）转运体的作用有利于临床联用方案的及时调整。关注CYP450酶和（或）转运体在HDI的作用可为临床合理用药可提供强有力的科学指导。

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