眼动脉灌注化疗在眼内晚期成视网膜细胞瘤化学减容中的应用(2)

　　1.3统计学方法

　　本研究详细记录患儿性别、年龄、患眼及肿瘤分期、IAC途径（颈内动脉-眼动脉/颈外动脉-脑膜中动脉）、先后治疗经过、不良反应及随访情况，所有结果采用spss19.0软件进行统计分析。

　　2结果

　　本研究回顾性分析了2016年9月至2017年12月于我中心收治的102例RB患儿，其中男59例，女43例，患儿第1次就诊时的中位年龄为16个月（2～69个月）。患儿一般资料见表1。102例患儿中，单眼86例，双眼16例，其中双眼均为眼内晚期的为4例，4例患儿双眼均为D期（双眼均行IAC治疗），一侧眼内晚期合并一侧眼内早期的为12例，（6例为左眼E期右眼B期，3例为左眼B期右眼E期，1例为左眼C期合并右眼E期，2例为左眼D期右眼C期，该12例患儿中晚期侧行IAC，早期侧局部治疗为主）。106只眼内晚期RB患眼中共有D期68只，E期38只。其中，共保眼90只，保眼率达84.9%，其中D期为85.3%（58/68），E期为84.2%（32/38）。在保眼失败的D期患儿中有5例为家长进行保眼过程中自动放弃保眼治疗，其中4例眼球摘除后病理示瘤体全部坏死；2例患儿行2次IAC后出现眼球内陷；2例患儿为进行化学减容治疗后效果欠佳；1例患儿随诊2个月后肿瘤复发选择眼球摘除。E期患儿中共6例患儿进行眼球摘除，其中3例经治疗后仍无法识别视神经是否受侵，2例为综合治疗后瘤体无明显反应，1例为患儿随诊3个月后肿瘤复发而放弃保眼治疗。

　　经IAC治疗106只患眼，D期68只，E期38只，共行IAC 337眼次（D期195眼次，E期142眼次），平均每只患眼行IAC 3.18次（1～5次），其中D期为2.9次（1～5次），E期为3.7次（2～5次）。在337次IAC中超选择插管成功率为100%，其中经颈内动脉-眼动脉入路的为313次，颈外动脉-脑膜中动脉24次，插管过程中共有8例患儿出现10次支气管痉挛样反应，均发生与颈内动脉-眼动脉入路患儿中。有99眼次采用左旋苯丙氨酸氮介单药灌注化疗，剂量2～7.5 mg/台次，且每次最大总剂量不超过0.5 mg/kg；有205眼次采用左旋苯丙氨酸氮介联合拓扑替康（0.5～1.0 mg/次）进行灌注化疗；11眼次采用美法仑联合卡铂（10～20 mg/kg）；22眼次采用左旋苯丙氨酸氮介同时联合拓扑替康及卡铂进行三联治疗。IAC资料统计详见表2。102例患儿中单纯行IAC治疗的患儿为38例，余患儿除行IAC外还联合了激光光凝术、冷冻术、玻璃体腔注药术等局部治疗。其中，有36例患儿行IAC前共进行了90周期全身化疗，有16例为双眼患儿，26例为单眼患儿，平均每例患儿接受2.5次（1～4疗程）。

　　IAC术后出现的不良反应有眼睑肿胀2例、上睑下垂4例、额部红斑6例，玻璃体积血4例，视网膜脱离加重1例，眼球略内陷2例。此外，有10例患儿出现不同程度的骨髓抑制，其中只有2例患儿达Ⅳ级，需要进行注射白细胞集落刺激因子治疗；6例患儿出现Ⅱ级消化道反应，主要表现为不同程度的呕吐，次数2～5次/d。表3。

　　本研究中位随访时间为10个月（6～18个月），有6例复发（D期4例，E期2例），其中1例患儿经过局部治疗后稳定，另1例患儿再次行IAC后稳定，其余4例患儿进行眼球摘除。

　　3讨论

　　RB起源于眼底视网膜核层，是儿童最常见的原发性眼内恶性肿瘤［5］，在儿童眼内肿瘤约占90%以上。近十年以来，国内多数眼科中心开始以个体化综合治疗作为一线治疗方法，我国RB患儿的生存率和眼球保存率均显著提升。临床上根据RB病情，选择单独或者联合治疗方案。局部治疗通常用于早期和小肿瘤，而不适用于晚期和瘤体较大的肿瘤，放射治疗可引起白内障、眼球干涩、颌面畸形及第二肿瘤等严重并发症。全身化疗联合局部治疗作为一种眼球保留的手段，常用的方案为长春新碱、依托泊苷、卡铂，可有效地控制肿瘤，但其对晚期RB患者成功率很低，同时还存在严重的骨髓抑制、耳毒性、胃肠道毒性及潜在的致急性淋巴细胞白血病等风险。IAC作为化学减容治疗方式之一［6］，是通过介入治疗的方法从眼动脉向患眼灌注化疗药物进行治疗的一种新方法，其本质是局部化疗，优势在于药物在眼球的局部浓度高，可以达到杀灭肿瘤的有效浓度，而全身浓度却很低，大大降低了全身并发症的发生。张靖等［7］通过多因素分析发现患儿的性别、单-双侧眼别、眼球的供血情况等并不影响IAC治疗RB的保眼率。Shields等［8］对67例经过IAC的RB患儿进行了长达5年的随访，其中单纯采用IAC患儿的眼球保存率为72％，应用IAC治疗前曾接受过经静脉全身化学治疗患儿的眼球保存率为62％。我中心曾总结在我院IAC治疗的单侧眼内期初治RB患儿，其保眼率为78.7%［9］。国内学者季迅达等［10］通过回顾性研究发现，IAC对于部分经静脉全身化学治疗失败的眼内晚期RB仍然有效。同时Shields等［11］发现进行IAC后复发的RB患儿，再次行IAC的保眼率为67%，我中心自2016年9月以来共收治符合纳入标准的RB患儿102例，治疗眼内晚期RB患眼106只，共行IAC 337次，超选择插管成功率高达100%，与国外报道一致［12］。插管过程中有8例患儿出现10次出现支气管痉挛样反应，具体表现为CO2分压骤降、气道压增高、血氧饱和度降低、心率升高、血压降低等，与国外报道类似［13］，给予肾上腺素治疗后均缓解，术后随访未发现明显相关不良反应。其具体原因尚不清楚，且没有明确的可预测因素［13］，但预后及保眼率未见明显差异。本研究中，对于眼内期RB患儿的保眼率高达84.9%，其中D期到达85.3%（58/68）、E期患儿保眼率高达84.2%（32/38），主要考虑为本中心多采取以IAC为主要治疗方式进行化学减容，根据病情需要可联合激光光凝术、冷冻术、玻璃体腔注药术等局部治疗甚至结合全身化疗进行个体化综合治疗。不同治疗方式在不同RB患儿的治疗中各有优势，其中几种化疗方式（全身化疗、IAC、玻璃体腔注药术等）在临床中也经常相互补充［14］。个体化综合治疗不仅显著提高了RB患儿的保眼率，也可有效减少IAC次数。本研究中，106只患眼共行IAC 337次，尽可能地避免了多次反复行IAC带来的视力损害、眼球萎缩等并发症。同时本研究中E期患儿保眼率明显高于国内外报道，考虑可能与随访时间有限和样本量相对较小有关。

　　虽然IAC是已广泛用于RB治疗中的娴熟技术［15-16］，目前IAC主要使用的化疗药物为左旋苯丙氨酸氮芥。Gobin［17］等自2006年始采用IAC治疗78例患儿（共95只患眼），采用左旋苯丙氨酸氮芥联合/不联合拓扑替康共行289次IAC，70.0%患儿在2年内无不良反应发生，且对于将IAC作为主要治疗方式的患儿保眼率高达81.7%，对于先前行全身化疗失败后进行IAC治疗的患儿保眼率高达58.4%。但左旋苯丙氨酸氮芥在视网膜色素上皮层中的浓度较高，其不易进入玻璃体，因此对于玻璃体种植的病灶需联合应用拓扑替康［18］。但对于左旋苯丙氨酸氮芥、拓扑替康、卡铂等IAC用药尚无统一意见及标准。由于眼动脉除发出视网膜中央动脉以外，行程中尚发出睫后短动脉、睫后长动脉、睫前动脉、泪腺动脉、眶上动脉、筛后动脉、筛前动脉等分支至相应部位，进行IAC后由于药物进入视网膜中央动脉的同时也进入相关分支动脉引起相应的不良反应，这些反应于结束治疗均可自行缓解。同时，术前进行羟甲唑啉喷鼻、去氧肾上腺素湿敷患侧额部及眼睑可有效收缩皮肤黏膜分支血管，减少/减轻相关风险的发生，术后对于出现眼睑肿胀、额部红斑的患儿给予外用多磺酸黏多糖乳膏（喜辽妥）可加速症状缓解。尚有2例存在眼球略内陷，可能是化疗药物对眼部血管的刺激导致眼球及眶周灌注减少，从而导致眼球及球后脂肪萎缩［19］。

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