洁净区设备清洁验证方案

编号： BC-SOP-QR-052-01 题目： 共 9 页 第 1 页 洁净区设备清洁验证方案

洁净区清洁验证方案

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审批会签： （验证小组）

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生效日期： 年 月 日

编号： BC-SOP-QR-052-01 题目： 共 9 页 第 2 页 洁净区设备清洁验证方案 目录

一、 目的 .....................................................................................................................................3 二、 范围 .....................................................................................................................................3 三、职责 .......................................................................................................................................3 四、参考依据 ................................................................................................................................4 五、验证内容及方法 .....................................................................................................................4

1 、清洁方法验证原理...........................................................................................................4 2 、生产设备描述 ..................................................................................................................5 3．清洁方法描述....................................................................................................................5

3.1设备清洁规程.............................................................................................................5 3.2清洁的常规要求 .........................................................................................................5 4、清洗可接受标准的建立 .....................................................................................................6

4.1残留量限度建立的原则...............................................................................................6 4.2可接受标准的确定........................................................................错误！未定义书签。 5、取样方法及取样方案 .........................................................................................................6

5.1取样方法....................................................................................................................6 5.2各设备的取样方案......................................................................................................7 6、相关方法及验证要求 .........................................................................................................7

6.1表面化学残留的检验方法 ...........................................................................................7 6.2取样方法的回收率试验...............................................................................................8 7、清洁效果评价....................................................................................................................8 8、验证安排及验证进度 .........................................................................................................8

8.1人员培训....................................................................................................................8 8.2验证实施....................................................................................................................8 8.3数据整理分析及报告 ..................................................................................................8 9、变更控制...........................................................................................................................8 10、再验证 ............................................................................................................................9 六、相关记录 ................................................................................................................................9

编号： BC-SOP-QR-052-01 一、 目的

题目： 共 9 页 第 3 页 洁净区设备清洁验证方案 进一步提供证据，证明设备按现有的清洁方法清洁后产品、去污剂、微生物的残留能够始终达到可接受水平，批准的清洁规程可以始终有效清洁设备，防止可能发生的污染和交叉污染，能持续满足生产要求。 二、 范围

验证范围为洁净区生产线生产设备的关键性清洁规程，即不同批次生产之间的清洁方法。 三、职责

生产管理部、设备工程部、质量管理部负责本验证方案的实施。有关各部门在各自的职责范围内按照批准的验证方案负责以下工作： 1．验证委员会主任

质量负责人，负责审核并批准验证方案和验证报告。 2．验证委员会成员

生产管理部、设备工程部、质量管理部等相关部门的负责人任委员会成员。 2.1验证小组组长

生产部经理，负责验证方案的起草；验证方案批准后，负责对验证小组成员培训；验证完成后，负责收集验证过程中的数据和原始记录，并根据实施所产生的验证结果进行汇总。

2.2生产部副总

负责清洁验证方案的审核。 2.3 质量部经理

负责清洁验证方案的审核及分析过程的实施监督，并批准清洁规程是否投入使用。 3．验证小组成员 3.1洁净区各岗位员工

负责各岗位设备清洁规程的起草和车间设备清洁的实施，负责设备清洁记录和请验单的填写。 3.2 QA

负责表面化学残留物的取样、负责微生物样品的取样及记录。确保设备的清洁严格按照

编号： BC-SOP-QR-052-01 题目： 共 9 页 第 4 页 洁净区设备清洁验证方案 清洁程序进行，目测各清洁设备，确保达到目测要求；确保取样、检测程序符合验证要求；负责验证记录的发放和审核，负责整个验证过程的监督。 3.3 QC人员 3.3.1 质量部经理

负责编写表面化学残留物分析方法验证方案、取样方法验证方案并组织实施，化验过程的实施监督。 3.3.2检验员

负责对样品进行检验并记录，填写检验结果汇总表。 3.3.3 微生物检验员

负责微生物样品检验并记录，填写微生物检测结果汇总表。

通过对生产设备的清洁验证，从目检、化学和微生物的角度试验并验证生产设备清洁消毒过程合理、有效，能够保证每次经过清洁消毒后重新用于生产时，没有来自上批产品及清洁过程所带来的污染。 四、参考依据

1．《药品生产验证指南》（2003），国家食品药品监督管理局药品安全监管、药品认证管理中心编写，化学工业出版社.

2．《GMP补充指南：验证》（Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation），世界卫生组织技术报告系列，No. 937, 2006 3．《中国药典临床用药需知·化学药和生物制品卷》（2005年版） 4．《验证管理规程》 5．《变更控制程序》 五、验证内容及方法 1 、清洁方法验证原理

根据中国GMP要求，基于风险考虑，我公司对设备清洁效果进行验证，本次验证所涉及的为洁净区相关关键生产设备。参照国内《药品生产验证指南》（2003）及世界卫生组织《GMP补充指南：验证》的指导原则，对该类产品生产设备在“最差条件”下进行清洁验证，合理设定清洁可接受标准，连续三批将所得结果与预定的标准限度进行比较，若低于可接受限度则可证实清洁程序的有效性、稳定性及重现性。

编号： BC-SOP-QR-052-01 2 、生产设备描述

题目： 共 9 页 第 5 页 洁净区设备清洁验证方案 本次清洁验证所涉及的设备及容器具见表1。

表1 洁净区设备概况

设备名称及型号 ZN-500真空减压浓缩器 1000超声波振动筛 CH-500槽型混合机 YK-160摇摆式颗粒机 净化式热风循环烘箱 SYH-1000三维运动混合机 生产厂家 与药品接与药品接触触面材质 面面积(cm2) 35168 41027 34150 6232 1373184 31737 5141 113820 浙江瑞安天众医药化工机械有限公司 304不锈钢 新乡市华恒机械设备有限公司 江阴市凯越机械制造有限公司 江阴凯越机械制造有限公司 南京江龙干燥设备厂 常州市远腾干燥设备厂 不锈钢 304不锈钢 304不锈钢 304不锈钢 304不锈钢 304不锈钢 不锈钢 DXDK40II型颗粒自动包装机 天津市三桥包装机械有限责任公司 不锈钢桶、取样器等 自制 由此可得：整条颗粒剂生产线与药品接触表面积为1640459cm2 3．清洁方法描述 3.1设备清洁规程

表2 清洁规程清单

1 2 3 4 ZN-500真空减压浓缩器SOP 1000超声波振动筛SOP CH-500槽型混合机SOP YK-160摇摆式颗粒机SOP 净化式热风循环烘箱SOP SYH-1000三维运动混合机SOP DXDK40II型颗粒自动包装机SOP 容器具清洁规程 5 6 7 8 3.2清洁的常规要求

清洁程序批准投入使用后，必须予以在线监控。在线监控是对验证后清洁效果的评估。在后续生产中，对清洁效果进行日常监控并在每年度对监控结果进行回顾总结。日常监

编号： BC-SOP-QR-052-01 题目： 共 9 页 第 6 页 洁净区设备清洁验证方案 控结果异常有助于验证部门重新评估清洁状态。对于某一设备，在验证过程以及验证后的清洁效果测试中，如果结果偶有异常，经重新取样后检测达到接受标准，则仍可认为清洁有效。

4、清洗可接受标准的建立 4.1残留量限度建立的原则

因为该生产线目前只有板蓝根颗粒一个品种，不会出现不同品种之间的交叉污染。 4.2.1标准⑴：生物活性（剂量）限度标准，即在其随后产品的极限日剂量中的量，应不得超过其正常治疗剂量的0.1%，即最低日治疗量的1/1000；

4.2.2参考标准⑵：目视清洁标准，即不得有可见的残留物，白布擦拭无污迹或漂洗液澄清，此为最低标准。 4.2.3微生物污染控制标准

直接接触药物设备表面：细菌≤80CFU/100cm2、霉菌总数≤10CFU/100cm2（安全系数：0.01）。如果发现其它微生物的存在，需进一步做微生物鉴别实验，确定其种类和风险程度。

5、取样方法及取样方案 5.1取样方法

对于设备表面化学残留采用擦拭取样法。擦拭取样法为直接表面取样的方法。 ⑴取样工具

选择机械强度较好、吸附型较好的医用棉签作为擦拭工具，表面微生物取样时应使用无菌棉签。 ⑵溶剂

① 考虑到板蓝根残留溶于60%乙醇，选择60%乙醇为润湿、萃取溶剂。 ②考察微生物污染取样时用无菌生理盐水。 ⑶取样操作

用规定溶剂润湿药用棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压至无滴落。将药用棉签头部按在取样表面，用力使其微弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时也从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直（见图1）。除另有规定外，每支棉签擦拭25cm2。擦拭完成后，将棉签放入备用的试管，并用螺旋盖旋紧密封并标明相关信息。

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图1 棉签擦拭取样示意图

5.2各设备的取样方案

验证对设备采取擦拭取样法。设备预定取样部位均为有代表性的最难清洁部位，下表列出了设备、容器具取样点、取样量及取样方法。对化学残留取样棉签，每个取样点分别取3个棉签擦拭样品。

表15 各设备的取样位置及方法一览表

设备及容器具名称 真空减压浓缩器 取样部位 放料口 放料口* 超声波振动筛 下料口 下料口 槽型混合机 搅拌轴 搅拌轴 热风循环烘箱 烘盘 烘盘 摇摆式颗粒机 内壁 内壁 三维运动混合机 出料口 出料口* 颗粒自动包装机 料斗内壁 料斗内壁 不锈钢桶、取样器 内壁 内壁 取样方法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 棉签擦拭法 取样量 25cm2×4棉签 25cm2×4棉签 25cm2×3棉签 25cm2×4棉签 25cm2×4棉签 25cm×4棉签 25cm2×4棉签 25cm2×4棉签 25cm2×4棉签 25cm2×4棉签 25cm2×4棉签 25cm2×4棉签 25cm×4棉签 25cm2×4棉签 25cm2×4棉签 25cm×4棉签 222检测项目 化学残留物 微生物 化学残留物 微生物 化学残留物 微生物 化学残留物 微生物 化学残留物 微生物 化学残留物 微生物 化学残留物 微生物 化学残留物 微生物 6、相关方法及验证要求 6.1表面化学残留的检验方法

编号： BC-SOP-QR-052-01 题目： 共 9 页 第 8 页 洁净区设备清洁验证方案 板蓝根颗粒残留物的检验方法及验证报告详见质量管理部的《板蓝根残留物检验方法验证及验证报告》。

6.2取样方法的回收率试验

取样方法及回收率试验详见质量管理部的《板蓝根残留物取样方法及回收率试验报告》 7、清洁效果评价

⑴清洁后设备表面必须目测清洁。对于擦拭取样的样品检测，设备表面残留量及微生物限度检查应不得过所设定的可接受限度。

⑵生产结束至开始清洁的最大时间间隔内设备表面残留量及微生物限度检查应不得过所设定的可接受限度。

⑶设备清洁后至使用前的最大时间间隔内，设备表面的微生物污染程度应符合规定。 ⑷设备连续生产的最长时间内，设备表面的微生物污染程度应符合规定。 ⑸清洁验证期间及常规检测期间，设备清洁的常规监测应符合要求。 8、验证安排及验证进度 8.1人员培训

验证组长在验证方案批准后，于验证实施前对验证小组成员进行验证实施培训。 8.2验证实施

8.2.1根据车间板蓝根颗粒的生产日期确定，每批生产结束后立即对设备进行清洁，并做好设备清洁记录及清洁常规监测记录，并通知质量人员取样检测。

8.2.2根据车间生产进度，合理安排对生产结束至开始清洁最长时间的验证；安排对设备洁净保留时间的验证以及连续生产的最长时间的验证；安排好设备连续生产的最长时间的验证。

认真安排好清洁后清洁有效期内清洁效果的取样检测工作。 8.3数据整理分析及报告

验证组长负责收集相关资料，组织验证小组成员对清洁验证结果进行汇总，完成综合评价或提出建议，并写出验证报告，交验证委员会审阅。如果出现某种偏差，将进一步分析此种偏差的原因并记录同时确定改进方法。

验证委员会主任负责组织验证委员会审阅验证报告结果，提出评价意见，并确定是否给予批准生产车间投入使用。 9、变更控制

编号： BC-SOP-QR-052-01 题目： 共 9 页 第 9 页 洁净区设备清洁验证方案 严格按照《验证管理规程》对变更进行控制。验证报告中应列出验证期间对本方案内容所进行的任何变更，列出对此修改的主要内容，做好“验证期间变更简要说明”。 10、再验证

对已验证合格的设备或容器，若出现以下情况需做再验证： ⑴定期2年后再验证； ⑵清洁规程修改； ⑶品种改变或新增品种； ⑷设备更新升级。 六、相关记录 序号 1 2

设备清洁记录 清洁验证取样记录 记录名称 记录编号

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