生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则

摘要：本文对《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》中有关验证参数的问题进行了阐述

质控分析方法的验证就是根据方法的需要测定该方法的专属性、准确性、精密度、线性、范围、检测限度、定量限度、耐用性等几个指标中的一个或几个，所以上述参数的验证是本技术审评一般原则中的核心内容。本文拟就该部分内容进行补充说明。 1、精密度

由于各种生物活性测定方法的变异均较大，所以精密度往往不太理想。对于一些新建立的活性测定方法而言，测定结果不稳定、难以进行定量及无法准确标示等问题已成为质控中的主要问题。针对上述情况，本技术审评一般原则拟强调，作为测定有效成分含量水平的生物活性指标，需采用定量的测定方法，并尽可能减少方法的变异。参照国外的有关标准，对各种测定方法，提出了一般的可接受标准。 经课题研究组讨论认为，本原则中所提出的可接受标准，一般情况下均可以做到。对于个别难以做到的，可结合制品特性及其临床效应等进行综合评估，如基本不影响到产品的安全、有效和质量可控，也可考虑适当放宽。

鉴于生物学测定方法的多样性和复杂性，本原则的正文中未对精密度测定的重复次数作明确要求。从理论上考虑，测定次数主要取决于方法学的误差，变异大的方法应增加测定次数；从可操作性角度考虑，对于复杂、成本高及周期长的方法，重复次数太多，试验难度将很大。所以关于验证次数的设计，需综合考虑，应以基本达到验证的目的为准则。验证设计方案中的重复次数供参考。 2、线性

线性关系一般是指检测结果与样品含量的直线相关性，而且一般情况下线性关系是定量测定的基础，所以应尽可能摸索出存在较好线性关系的测定方法并进行线性验证。但对于某些生物活性测定方法而言，其线性范围较小（如细胞测定中呈S曲线），这时采用曲线拟合的方法应更合理。鉴于目前曲线拟合的方法在生物活性测定中被广泛采用，所以本原则中的线性验证亦包括了有关曲线拟合的内容。 3、专属性和准确性

专属性和准确性不是每个生物学测定方法都需要测定的参数，但同样重要，只是对于不同品种的不同方法应有不同的考虑，所以对于这两个参数进行了较详细的说明，并列举了一些具体情况，提请研制单位在建立方法和进行方法验证过程中能有所考虑。 4、耐用性

由于生物学测定结果对分析条件往往比较敏感，所以方法的耐用性验证是非常重要的。为保证测定结果稳定，研究者应对此项工作给予充分重视。但是考虑到目前国内的相关研究现状，在此项研究工作的起步阶段，为不致使验证工作量过大，暂提出：根据具体情况，可针对一个或几个关键的参数进行验证。今后将视国内相关研究的进展，逐步提高此项验证要求。 5、检测限度和定量限度

这两项是杂质检查中需测定的参数。根据目前国内的实际状况，部分生物制品尚未建立杂质检查项目，但是对于已建立的杂质检测方法，应参照本原则进行验证。

对于生物活性测定而言，精密度、线性和范围是非常重要的验证参数，所以本原则不但提出了一般性的验证要求，而且附上了推荐的验证设计方案（参照WHO的建议），供研制单位参考。

最后需要强调的是，分析方法的验证工作最终是为了保证产品的质量可控，以此为目的，各种质控分析方法之间存在着一定的内在联系，所以在评价验证工作时，需对各种方法及其验证结果进行综合分析和评价。基于此考虑，本原则中还增加了一项综合分析的内容，提请研制单位给予关注。

关于起草《生物制品质量控制分析方法验证技术审评一般原则》的一些考虑

近年来，我国生物药物研发工作已取得长足的进步，但是在质量控制体系方面还有许多薄弱环节，尤其体现在质控标准的方法验证工作上。大部分研制单位在建立标准时，不进行或很少进行方法学的研究和验证工作。对于理化分析项目，基本上都是套用国家规程中已收载品种的检定方法和判定标准；对于生物活性测定项目，即使无标准方法，也大多是参照文献上报道的方法，简单地重复一下，只要能完成实验过程，得到实验结果，便根据很有限的实验数据确定一个标准，对其合理性和科学性往往难以判断。

而不经验证的检定方法用于产品质控会存在很大的问题。比如，对于活性测定而言，如果不经方法验证，不了解测定方法的精密度，则对于批间产品检定结果的差异便难以分析，不知是由于方法的变异引起的，还是批间产品的质量差异引起的，对于其拟定标准的合理性更无从判断。 以往由于各方面条件的限制，研发单位对于质控方法验证工作不够重视，从审评角度讲，对于检定方法的验证工作也并未加以强调。然而现阶段，非已有国家标准的品种在申报的生物制品中的比例不断增加，已有的质控方法不一定适用于每一种生物药物，在新生物制品研究过程中必须研究摸索出适合申报品种的检定方法，并对拟定的方法进行验证；而且从严格意义上讲，对于已有国家标准的质控方法也应进行适当的验证，以证明在实际的使用条件下该方法也是适用的。因此综合考虑，随着国内生物技术研究水平的提高以及生物药物研发工作的进一步开展，质控分析方法的验证工作已日益凸现其重要性和必要性。

由于以往国内大部分生物制品研制单位很少进行方法学验证工作，法规中也一直缺少相关的具体要求，所以国内这方面的研究基础较薄弱，本技术审评一般原则的起草也相当于是一项补缺的工作。考虑到目前的实际状况，对于这样一项起步工作而言，有关的技术要求可能不宜一下子提得过多和过高，所以本原则只求关注那些重点和难点问题，以解决或初步解决目前质控中存在的主要问题为目的，并力求具有实用性和可操作性。

生物制品质控中采用的方法包括理化分析方法和生物学测定方法（bioassay）。其中，理化分析方法的验证原则与化学药品基本相同，所以可参照《化学药品质控方法验证的指导原则》进行，当然在进行具体验证时，还需要结合生物制品的特点考虑。就我国目前生物制品质控的实际状况而言，新引入的理化分析方法并不太多，对于常规理化分析方法，可能尚不需要对所有的项目均进行全面验证。对于有些项目需进行一些必要的测试（如HPLC的系统适应性测试），对于有些项目（如成品主药含量测定）仍需要进行较全面的验证。本技术审评一般原则拟不对这部分内容进行详细论述。生物制品主要在生物学测定验证工作方面具有一定特殊性，所以为突出重点、避免重复，本技术审评一般原则仅对生物学测定方法的验证工作进行了讨论。尤其是在生物活性测定方面，由于此类方法是最具有生物制品特色、最重要、完成难度最大和目前存在问题最多的检定项目，所以本文将生物活性测定的验证工作作为重点进行阐述。

起草人查阅了国外有关技术要求。ICH和FDA的技术要求的原则是适用于所有分析方法的，但其具体内容并不都适用于生物学测定方法。WHO的相关文件主要是针对生物学测定方法的，但缺少具体的方法和内容，其验证原则与化学药基本一致，仅强调了生物学测定方法的变异较大，应有较宽松的可接受标准。其它文献有的是针对生物学测定方法某一方面问题的论述，有的是综述性的文

章。

本技术审评一般原则参考了国内外相关文献，在此基础上，根据生物学测定方法自身的特点、目前国内生物制品质控分析方法中存在的主要问题以及国内研究水平的实际等，阐述了有关方法验证中的主要关注点，对于每一个验证参数，提出了一般性的建议和要求。

本原则包括了对相关研究工作和申报资料的建议和一般性要求，拟作为技术审评中的一般性原则。由于生物制品具有复杂性和多样性的特点，本原则不求面面俱到，可能有许多具体问题会出现，而本原则未包括在内，对于此类问题，研制单位可参照本原则的精神和一般要求，采取具体问题具体分析的方法，确定适宜该品种的质控分析方法的验证方案。由于我们认识水平的限制，本原则仍有一定的局限性，有关要求必将随着我国生物制品研发水平的提高和我们审评经验的积累而不断提高和更趋完善。希望本文能促进生物制品研发者与审评者在相关技术问题上的交流和沟通。

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