GM急性肾损伤的机制主要有：线粒体损伤、溶酶体损伤、Na+K+ATP酶受抑制和氧化应激损伤等，其中氧化应激与GM急性肾损伤的关系密切。有关实验研究表明氧自由基的产生参与GM的肾毒性损伤[7]，此时肾皮质内脂质过氧化物及线粒体内过氧化氢明显增多[8,9]，并且XUEHAI等[10]研究显示应用羟自由基清除剂能明显减轻GM所致肾损害。本实验中GM组血清和组织匀浆中脂质过氧化产物MDA含量明显增加，而氧自由基清除酶SOD、GSHPx的活性明显降低，也提示氧化应激参与GM急性肾损伤。 3.2 MLT对GM肾损伤保护作用及其可能机制
1958年，由LERNER等首先从牛的松果体中分离得到MLT。MLT是一种吲哚类神经内分泌激素，通过与特异的受体结合发挥其生物学作用。其受体除主要存在于大脑皮质、下丘脑、垂体等部位外[11]，在外周器官还存在于肾、脾、胸腺、淋巴结、性腺、胃肠道等部位。研究显示，MLT具有较强的抗氧化性能，对氧化应激所致的急性肝、脑损伤具有保护作用[3,4]。
本实验通过GM组和GM+MLT组形态学和功能学检查结果的比较，提示MLT对GM所致急性肾损伤有一定的保护作用。应用MLT后，光镜下观察到近端肾小管上皮细胞的坏死较GM组轻，组织分级较好；肾功能指标血BUN、Cr和尿NAG较GM组明显下降；氧化活性物质MDA的含量减少，自由基清除酶SOD、GSHPx的活性增强。
反应性氧代谢产物（包括自由基）是GM急性肾损伤的主要原因之一，其中关系最密切的是羟自由基（-OH）和脂质过氧化自由基（LOO－）。-OH介导了绝大部分的氧化性损伤，而LOO－可导致自由基链式反应，扩大损伤。MLT作为一种强效抗氧化剂，在侧链N乙酰基的协同作用下,利用5位上的甲氧基可直接清除机体内各种氧自由基及活性产物,如羟自由基、脂质过氧化物、过氧化氢以及超氧负离子等。本实验中应用MLT可使血清和肾组织匀浆中的脂质过氧化产物MDA较GM组明显下降，说明MLT对GM所致大鼠急性肾损伤有明显的抗氧化作用。
机体为了防御自由基的损伤本身还存在抗氧化防御系统，其中包括一些自由基清除酶，如SOD、GSHPx、CAT等。研究显示，MLT能明显提高鸡脑组织中GSHPx的活性[12]。分子水平研究也表明，外源性MLT可改变抗氧化酶的基因表达，提高大鼠脑皮质中SOD和GSHPx的mRNA水平[13]。本实验中，GM+MLT组SOD和GSHPx的活性较GM组明显升高，也提示MLT通过激活自由基清除酶的活性起到抗氧化保护作用。
MLT其他的相关实验研究提示，其通过抗氧化作用对多种物质的氧化损伤起到保护作用。如DANIELS等[4]在研究中显示，预防性地给予MLT能阻止四氯化碳诱导的大鼠肝脏脂质过氧化损伤；
3期冉雯雯，孙显露，朱宗令，等. 褪黑素对庆大霉素急性肾损伤保护作用的研究195
KACMAZ等[14]研究也显示，MLT对于缺血再灌注引发的氧化应激损伤具有抗氧化保护作用；此外研究还显示，MLT对于烧伤后内脏组织的氧化应激损伤也有明显的抗氧化保护作用[15]。
本实验提示，MLT可通过直接中和自由基和激活自由基清除酶等间接抗氧化作用对GM急性肾损伤起到一定的保护作用，这为MLT在将来可能的临床应用打下了一定的基础。
【参考文献】
[1]EDSON R S, TERRELL C L. The aminoglycosides[J]. Mayo Clin Proc, 1999,74:519528.
[2]LERNER S A, SCHMITT B A, SELIGOSOHN R, et al. Comparative study of ototoxicity and nephrotoxity in patients randomly assigned to treatment with amikacin or gentamicin[J]. Am J Med, 1986,80:98104.
[3]REITER R J, SAINZ R M, LOPEZBURILLO S, et al. Melatonin ameliorates neurologic damage and neurophysiologic deficits in experimental models of stroke[J]. Ann N Y Acad Sci, 2003, 993:3547.
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