质量源于设计(QbD)在原料药稳定性研究中的应用—头孢克肟原料药(2)

前 言

头孢克肟是日本藤泽株式会社开发的第三代头孢菌素，它具有广谱、高效、耐酶等特点。自1987年和1989年先后在日本和美国上市后，1999年已在超过80个国家得到广泛的临床和应用。我国于1994年开始进口头孢克肟，包括原料及制剂产品。广东白云山制药厂是国内较早利用进口原料生产制剂的企业之一。头孢克肟由于临床效果明显，疗效确切并且副作用较小，在进入中国市场后的几年间一直处于快速上升的态势。

头孢克肟上升的态势吸引了国内不少制药企业纷纷加入，这使得头孢克肟无论在原料药还是在制剂领域，其竞争愈演愈烈。广东立国制药有限公司、浙江普洛得邦制药有限公司、广州白云山制药厂、山东鲁抗医药股份有限公司、苏州万庆医药有限公司等几大公司是国内头孢类产品的主营公司，其中白云山制药厂和山东鲁抗医药股份有限公司除生产头孢克肟原料药外，还具备下游制剂的生产能力。

国内生产企业增多，不良竞争加剧，自2008年国内头孢克肟原料药市场进度了激烈竞争阶段；于此同时，国外知名品牌如印度兰花等，凭借雄厚的技术实力与过硬的质量标准与国内厂家形成了对峙，内忧外患使得头孢克肟生产领域面临着重重压力。在如此激烈竞争的前提下，如何提高产品质量降低生产成本变得非常紧迫。

头孢克肟结构中含有β-内酰胺环，该结构在生产及储存过程中不稳定，易受亲核、亲电试剂的攻击，与酸、碱及某些金属离子作用时易发生水解和分子重排导致其疗效降低。

本文介绍了头孢克肟的基本情况对国内外部分厂家原料药稳定性进行对比，为某公司头孢克肟稳定性提高设定了目标。运用国际先进的质量源于设计的研发理念，对头孢克肟结晶工艺进行研究。通过初步风险评估确定药品关键质量属性，进一步分析生产过程中结晶工艺参数对关键质量属性影响，从而确定了关键工艺参数。 主要从结晶温度、稳定剂、养晶时间、养晶点、晶种添加等关键工艺参数进行实验设计，对数据进行研究分析，得出结晶工艺的参数最优组合，建立相应的设计空间，并在生产中加以实施，所得产品与同行业厂家进行质量对比，验证了优化工艺后的实施效果。为提高原料药稳定性，提升整体质量水平，赢得市场份额奠定了基础。

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第一章 文献综述及背景介绍

1.1质量源于设计（QbD）理论阐述

1.1.1 QbD的起源与目的

21世纪初，美国率先推出了“QbD（Quality by Design，质量源于设计）”这一理念，该理念被定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”[1]，它首次出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中。在ICH Q8（药品研发）中指出，药品研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺。产品质量不是通过检验出来的，而是通过预先设计获得的[1]。要获得良好的设计，必须增加对产品的理解，增强对生产全过程的控制。实施QbD的理想状态是，不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。

QbD是一个科学技术及质量风险管理相结合的系统性研发方法，它始于预先制定好的目标，强调对产品和生产工艺的理解及控制。它的目标包括：①制定合理的、符合临床表现的产品规格②减少产品的变异和缺陷③增加产品的开发和生产效率④提高产品批准后变更管理[2]。

1.1.2 实施QbD的主要环节、方法和工具

QbD不仅应用于药品的研发阶段，还一直延伸至产品后续的生产能力提升、参数优化质量指标提升等阶段，贯穿药物产品的整个生命周期。实施QbD的主要环节如下：①确定药品关键质量属性（CQAs）的目标产品质量概况（QTPP）②产品设计和对关键物料属性（CMAs）的识别和理解③生产工艺设计和对关键工艺参数（CPPs）的识别和理解④控制策略包括对原料药，辅料和药品的质量标准以及生产工艺的控制⑤工艺能力和持续改进[2]。

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QbD的实施工具有多种，常规使用的有风险评估、机理模型、实验设计、数据分析、过程分析技术等。其中风险评估工具较多，ICHQ9中介绍了多种风险评估方法，如失败模式与影响分析（FMEA）、过失树状分析（FTA）、危害源可操作性分析（HAZOP）、风险评级等风险评估方法。

风险评估的目的是找出潜在的高风险的质量问题和对其有显著影响的工艺变量，实施前瞻性的识别，按照优先顺序进行研究，从而建立适宜的控制策略，最终保障得到高质量的产品。

实验设计（DOE）是一个非常有效的工具，我们可以根据预定的设计来系统性的研究和评估输入变量和输出响应之间的关系。实验设计（DOE）较传统的单变量研究方法更能阐明多种因素对输出响应参数的共同影响。通过实验设计，挑选出代表性的少数实验方案，通过对这少数实验方案的实验结果分析，推断出最优方案，同时还可以作进一步的分析，得到比实验结果本身给出的还要多的各因素的信息。 1.1.3 QbD应用于药品研发

在美国FDA的积极倡导和推动下，一些大型制药公司已经将QbD成功应用于产品的早期研发、注册及工艺改进等领域，并在经济层面及监管层面获得了良好的回报。在我国，QbD的起步较晚，尤其是在产品研发与工艺改进方面，大部分企业还处于学习阶段，同时限于较高的资源投入，真正将QbD应用于药品的各领域还需要一段时间。

吕东、黄文龙等在《FDA有关“质量源于设计”的初步实施情况介绍》一文中介绍了美国FDA的实施QbD的具体情况及对设计空间等概念的理解，提出“QbD理念是药品研发多个方面的综合，在药品质量和初始设计之间构建了密切联系”[3]。在2011年中国药学会药事管理专业委员会年会上，中国药科大学的仲小燕、梁毅等系统的研究了实施QbD的五个关键因素，阐述了“工艺理解、设计空间、生产设计、工艺改进、工艺异常” 这五个因素在QbD实施过程中的作用及相互关系。他们研究结论提到“工艺开发是建立在对产品工艺透彻理解的基础之上的，通过建立产品关键质量属性与关键工艺参数之间关系，成功的实施QbD，能够解决只通过最终产品的检测来保证产品质量的问题，并最终提高产品的质量稳定性”[4]。QbD的常规思路为：确

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定目标找出关键影响因素，设计出实施方案，加深工艺理解并建立设计空间[5]，将质量管理有效的应用于药品整个生命周期。

虽然“质量源于设计”理念早在21世纪之初就被提出，但一直以来，包括美国FDA在内的各类研究机构在仿制药研发领域均未形成系统深入的方法学研究结果。2012年FDA仿制药办公室发布了缓释和速释剂型QbD研发的两个大案例，这两个案例的出现，意味着QbD在仿制药研发、注册等领域的应用开始具备了科学系统的指导方法。它的出现，也为众多仿制药公司更加深入、细致、科学的理解QbD理念、并切实应用于药品生命周期的各环节，进一步推进科学监管，提供了有效路径[2]。

1.2头孢克肟

1.2.1头孢菌素简介

头孢菌素是从青霉素近源的头孢菌数真菌中分离出来的含有β-内酰胺环和氢化噻唑环的抗生素，天然的头孢菌素有头C、头N和头P三种。但天然头孢菌素的抗菌活性较半合成头孢菌素活性相差甚远。目前临床主要为半合成头孢菌素抗生素[6]。

头孢菌素抗生素属于半合成类抗生素，它是用不同侧链同母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）对接而成的。杀菌能力强、抗菌谱广是该类抗生素的抗菌特征，同时还具备对过敏反应少、胃酸、β-内酰胺酶稳定等优点（与青霉素有少部分交叉过敏性现象）。依据其抗菌作用特点及在临床上的不同应用，一般将头孢菌素划分为以下几代：

头孢菌素第一代抗菌特点：对革兰氏阳性菌（含金葡菌-对青霉素敏感或耐药）的抗菌作用较第二、三代强，对革兰氏阴性菌作用较差；对青霉素酶较稳定，但仍可被革兰阴性菌β-内酰胺酶破坏；对肾脏可有一定的毒性[7]。代表药物有头孢氨苄（cepHalexin），头孢羟氨苄（cefadroxil）、头孢拉啶(cefradine)等。第一代头孢菌素对产气杆菌、吲哚阳性变形杆菌、粪链球菌、沙雷杆菌等微生物无效。

头孢菌素第二代抗菌特点：与第一代头孢菌素相比，第二代头孢菌素对多数革兰氏阴性菌的作用明显增长，而对革兰氏阳性菌作用却与第一代相仿，部分第二代头孢菌素对厌氧菌有很好效果，但对绿脓杆菌却无效；对多种β-内酰胺酶较稳定；对肾脏的毒性有一定程度降低。 主要代表药物有头孢呋辛酯(cefuroximeaxetil)、头

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孢克洛(cefaclor)[7]。第二代头孢菌素对甲单胞属、沙雷杆菌、不动杆菌、粪链球菌等无效。

头孢菌素第三代抗菌特点：与第一、二代头孢菌素相比，对革兰氏阳性菌抗菌活性降低，而对革兰氏阴性菌抗菌作用增强（包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌）；其血浆半衰期较长，在体内分布广，因其强大的组织穿透力而在脑脊液中有一定量渗入；对β-内酰胺酶有高稳定性；而对肾脏基本无毒。主要代表药物有头孢克肟(cefixime)，头孢地尼（cefdinir）等[10]。

除三代头孢菌素外，头霉素类也具有头孢菌素母核，在C7位原子上具有反式的甲氧基团。它是链霉菌产生的头C经半合成改造侧链所得。代表药物有头孢美唑（Cefmetazole）、头孢西丁（Cefoxitin）等，性质与头孢菌素类似。该类药物对革兰氏阳性菌的作用略低于第一代头孢菌素，对革兰氏阴性菌作用有所增强。

此外，氧头孢类药物也具有与头孢菌素相似的结构，其母核中的O原子取代了头孢母核中的S原子，并与头霉素相同在C7位上具有相同的反式甲氧基。代表药物有拉氧头孢（Latamoxef）等。该类药物对厌氧菌有很强的抗菌作用。

头孢菌素抗菌谱广，除肠球菌常耐药外，多数革兰氏阳性菌及革兰阴性菌均对之敏感；而绿脓杆菌及厌氧菌对大多数头孢菌素常耐药。氨基甙类，青霉素类抗生素与本类药之间有共同抗菌作用。

头孢菌素为杀菌药，它能和细胞壁上不同的PBPs（青霉素结合蛋白）结合，从而改变细菌细胞膜的通透性，拟制蛋白质的合成。其抗菌作用机制与青霉素类相似。 1.2.2头孢克肟作用机制及抗菌活性

头孢克肟(cefixime)为第三代口服头孢菌素，由日本藤泽（Fujisawa）药品工业株式会社（现属于Astellas）首次开发上市, 商品名为cefixime。 头孢克肟结构式：

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