质量源于设计(QbD)在原料药稳定性研究中的应用—头孢克肟原料药(7)

上述单总杂及含量的降解速率不同，主要原因为稳定剂A、B对产品的作用渠道不同，产生的效果也略有不同。综合A、B性能，考虑选取AB混合使用可达到较好的互补效果，同时由于两种添加剂量效果接近，适宜选取较低剂量。 4.1.3 养晶pH对稳定性的影响

养晶pH的选择决定后续成核过程，养晶过早，晶核过少，很难形成均匀的结晶体且结晶过程延长，而在酸性环境下时间延长则断裂开环的风险增加；养晶过晚，前期晶核形成快，晶核细小，易包裹杂质[18]，影响产品杂质含量。表4-9为不同养晶pH的实验数据。

头孢克肟结晶过程中随着晶体不断析出，体系环境的pH值反弹，需要继续滴加盐酸保持酸性环境以维持晶体的析出。养晶pH点为析出溶解相对平衡的点，我们选取3.0、2.9、2.8三个水平的pH点作为养晶点考察。

表4-9 养晶pH对稳定性的影响

批号

pH

检测 初检 5天 10天 初检 5天 10天 初检 5天 10天

水分% 11.01 10.79 11.49 11.09 11.33 11.00 11.19 10.87 10.86

检测项目

含量% 单杂% 101.45 97.1 94.29 100.96 98.49 92.53 101.81 95.88 83.18

0.15 0.39 0.53 0.16 0.39 0.69 0.147 0.53 0.93

总杂% 0.35 1.57 2.17 0.21 1.36 3.33 0.40 2.01 4.10

批号1 3.0

批号2 2.9

批号3 2.8

养晶pH值影响晶体的析出速度，从上表数据可知，微小的pH差值即可明显影响产品的稳定性，这主要是由于随着pH的增加，头孢克肟的微小晶粒数量成倍增长，在晶体析出的同时，夹带包裹着大量溶液中其他物质成核，从而导致在储存过程中降解速率增加，稳定性下降。图4-7、4-8、4-9分别为养晶pH与含量、单杂、总杂的关系图。

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养晶pH对含量的影响120100806040200pH=3.0pH=2.9pH=2.8初检5天10天

图4-7 养晶pH对含量的影响

养晶pH对单杂的影响10.90.80.70.60.50.40.30.20.10pH=3.0pH=2.9pH=2.8初检5天10天

图4-8 养晶pH对单杂的影响

养晶pH对总杂的影响4.543.532.521.510.50pH=3.0pH=2.9pH=2.8初检5天10天

图4-9 养晶pH对总杂的影响

从图中可以看出，养晶pH不同，初检产品质量指标接近，而在60度5天检验时，pH2.8的产品单杂、总杂明显上升，而pH2.9与3.0的单杂总杂上升程度接近；

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在10天取样检测时，pH2.8的产品单总杂及含量均有较大幅度的变化，pH2.9的产品变化程度居中，pH3.0产品数据较稳定。即随着酸度的增加，产品析出环境改变，晶体的析出速率增大，析晶过程变得不易控制，从而使得稳定性程度降低。 4.1.4 出晶前工艺控制研究小结

出晶前工艺研究结果表明：结晶温度、稳定剂、养晶pH对稳定性的影响均较明显。随着结晶温度的升高，稳定趋势增加。不同种类的稳定剂均可有效改善稳定程度，但随着剂量的加大无明显变化。随着酸度增加（养晶pH下降），稳定性下降明显。

4.2出晶后工艺条件控制

结晶的过程一般包括三个阶段，即过饱和溶液形成、晶核生成、晶体成形。晶核生成往往需要借助外力因素如机械震动搅拌等。在结晶条件不适宜的情况下，容易出现结晶大小不一致，产品不均匀的问题[14]。

在结晶过程特定时间加入大小一致形状均匀的晶种，可以避免溶析结晶时过饱和度过高，有利于初级晶核的生成，并提高结晶的一致性[18]，改善产品的质量问题。晶种加入少，产品粒度分布变窄；晶种加入多，产生的晶核过多，使产品主粒度变小。养晶的过程是晶粒长大的过程，时间短则结晶结构不够结实，时间长则会带来成本问题。添加晶种、养晶时间为出晶后工艺控制的关键点。 4.2.1 晶种对稳定性的影响

固定结晶温度、稳定剂、养晶pH条件，分别选取加入晶种0.05g（0.25%）、0.1g（0.50%）、0.15g（0.75%）三个水平做平行实验（见表4-10）。根据实验数据回执不同水平晶种加入对稳定性各因素的影响趋势图（见图4-10、4-11、4-12 ）。从对比图可以看出，随着晶种加入量增加，产品的含量、单总杂等稳定性数据无规律性的变化。且最终产品的含量、单杂、总杂数据基本接近，说明晶种的添加剂量对产品稳定性影响不明显。我们进一步考察了该三批产品的粒度分布（见图4-13）。

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表4-10晶种对稳定性的影响数据

批号

时间

检测 初检 5天 10天 初检 5天 10天 初检 5天 10天

水分% 11.01 10.86 10.65 11.09 11.33 11 10.88 10.69 10.6

检测项目

含量% 单杂% 101.41 94.32 89.88 100.5 98.49 93.46 99.46 96.8 91.32

0.24 0.74 0.98 0.16 0.39 0.69 0.14 0.55 1.08

总杂% 0.35 2.42 3.97 0.21 1.36 3.33 0.27 1.6 3.76

批号1 0.05g

批号2 0.1g

批号3 0.15g

晶种加入量对含量影响对比1041021009896949290888684初检5天10天0.05g0.1g0.2g含量

图4-10 晶种加入量对含量影响对比

晶种加入量对单杂影响对比1.210.80.05g0.1g0.2g单杂0.60.40.20初检5天10天

图4-11 晶种加入量对单杂影响对比

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晶种加入量对总杂影响对比4.543.532.521.510.50初检5天10天0.05g0.1g0.2g总杂

图4-12 晶种加入量对总杂影响对比

晶种量对粒度的影响90.00?.00p.00`.00P.00@.000.00 .00.00%0.000目100-150目150-200目200目以上0.05g0.1g0.15g

图4-13 晶种量对产品粒度影响

图4-13可以看出，晶种加入量在0.05g、0.1g产品粒度集中在100～150目，而加入晶种0.15g产品粒度分散集中在100～150目，150～200目两个区间。晶种的加入量对产品稳定性影响不大，但可以影响产品的粒度分布，针对不同的客户的制剂需求，选择合适的晶种加入量以获得相应的粒度分布。 4.2.2 养晶时间对稳定性的影响

头孢克肟结晶工艺为两步养晶，第一步养晶为初级晶核形成后，晶核增长的过程；第二步养晶为二调之后pH到达终点，产品已经大量析出，继续提高收率的过程。养晶的时间长短与产品粒度分布密切相关[19]，比较而言，第一步养晶确定了大部分晶核的粒径，对产品稳定性有较大影响。按照3.3节原料药的制备方法进行实验，在其他实验条件不变的情况下，分别选取养晶时间：1小时 、1.5小时、2小时三个水

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