质量源于设计(QbD)在原料药稳定性研究中的应用—头孢克肟原料药(6)

表4-3含量方差分析表

方差来源 因素影响 误差e 总和 平方和S 79.16 39.90 119.05

自由度f

2 6 8

均方和S 39.58 6.65

F值 5.95

显著性 显著

上表中r =3 n =9 Se=39.90 §=92.85 ST=119.05 SA=ST-Se=79.16 F=5.95 当90%置信区间，查F分布表得F1-0.10 (2,6)=3.46，则有a=0.1时，拒绝H0 。 当95%置信区间，查F分布表得F1-0.05 (2,6)=5.14，则有a=0.05时，拒绝H0。 当99%置信区间，查F分布表得F1-0.05 (2,6)=10.1，则有a=0.01时，不拒绝H0。 所以结晶温度对含量稳定性的影响为显著。

按照上述计算方法，可以很容易的计算出结晶温度对单杂的显著性检验为：有一定影响（见表4-4）。结晶温度对总杂的显著性检验为：显著（见表4-5）

表4-4 结晶温度对单杂影响度数据分析表

项目 23～25℃ 26～28℃ 29～32℃ 方差来源 因素影响 误差e 总和

1 1.48 0.56 0.76 平方和S 0.87 0.54 1.42

2 1.88 0.84 0.75 自由度f

2 6 8

3 0.97 1.06 0.74 均方和S平

0.44 0.09

§i 1.44 0.82 0.75 F值 4.84

niSi2 0.42 0.13 0.00 显著性 有一定影响

表4-5 结晶温度对总杂影响度数据分析表

项目 23～25℃ 26～28℃ 29～32℃ 方差来源 因素影响 误差e 总和

1 5.29 1.32 2.77 平方和S 26.61 9.67 36.28

2 8.44 2.70 2.73 自由度f

2 6 8

3 4.67 2.90 2.59 均方和S平 13.30 1.61

§i 6.13 2.31 2.70 F值 8.25

niSi2 8.17 1.48 0.02 显著性 显著

结晶温度对含量、单杂总杂的显著性检验分析结论为：结晶温度对含量、总杂的影响度为显著，对单杂的影响度为有一定影响。

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4.1.2 稳定剂对稳定性的影响

头孢菌素类原料药中的β-内酰胺环结构不稳定，可能被酸、碱、水分等各种环境因素攻击而发生酰基-氧键的断裂开环。为了降低头孢克肟内在结构发生降解的风险，我们选取食品添加剂中抗氧化剂提高产品的抗氧化能力，保障其在长期储存过程的稳定性达标。

（1）稳定剂对稳定性的影响显著性分析

我们遴选了稳定剂A、B两种添加剂进行研究，首先考察A、B两种稳定剂对稳定性的影响显著程度，选取2种稳定剂添加剂量为0.5%为基准，（数据见表4-6 ）。

表4-6 稳定剂对稳定性影响程度数据表（60℃-10天）

含量

配方 稳定剂A

稳定剂B 无添加 稳定剂A 稳定剂B 无添加 稳定剂A 稳定剂B 无添加

1 91.52 92.87 87.9 0.82 0.67 1.15 3.75 3.05 5.32

2 92.73 90.90 83.18 0.58 0.87 0.93 2.86 3.76 4.1

3 92.53 92.40 89.21 0.69 0.53 0.7 3.33 2.25 2.51

4 94.24 94.22 -- 0.58 0.64 -- 2.67 3.03 --

5 90.2 92.45 -- 0.56 0.58 -- 2.25 2.49 --

§i 92.24 92.57 -- 0.65 0.66 -- 2.97 2.92 --

niSi2 9.00 5.65 -- 0.05 0.07 -- 1.36 1.37 --

单杂

总杂

表4-7 方差分析表

方差来源 因素影响 误差Se 总和

平方和S 73.74 34.77 108.51

自由度f 2 10

均方和S 36.87 3.4767

F值 10.61

显著性 显著

对含量的显著性计算：r=3 n=10 Se=34.767 §=91.10 ST=108.51 查表得F(1-0.01)(2,13)=6.7 F(1-0.05)(2,13)=3.81 F(1-0.10)(2,14)=2.76

稳定剂对含量的影响函数F= 10.61＞F(1-0.01)（2,13）故稳定剂及对含量的影响为高度显著。同理可计算对单杂、总杂的F值：

稳定剂对单杂：F= 21.89＞F（1-0.01）(2,13)故稳定剂及对单杂的影响为高度显著。 稳定剂对总杂：F=1.84＜F(1-0.10)(2,13)故稳定剂及对总杂的影响为不显著。 （2）不同稳定剂不同添加剂量对稳定性影响的效果分析

稳定剂对稳定性的显著性分析可知稳定剂对含量、单杂都有较为显著的影响。我们继续分别选取两种稳定剂不同剂量进行实验，以考察稳定剂不同、添加剂量不

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同对稳定性的影响。稳定剂种类：A、B；添加剂量：0.10g(0.5%)，0.20g(1%)。实验数据见表4-8。

表4-8 不同稳定剂对稳定性影响实验数据

批号

温度 稳定剂A0.1g 稳定剂A0.2g 稳定剂B0.1g 稳定剂B0.2g

检测 初检 5天 10天 初检 5天 10天 初检 5天 10天 初检 5天 10天 初检 5天 10天

水分% 10.91 11.16 10.54 11.45 11.13 11.09 10.98 11.13 10.43 10.82 10.99 11.42 11.17 11.18 10.64

检测项目 含量% 单杂% 99.19 98.9 94.24 101.41 95.13 90.2 101.24 94.34 90.23 101.08 95.22 93.41

98.89 96.23 87.9

0.16 0.28 0.58 0.24 0.34 0.56 0.13 0.43 0.65 0.12 0.39 0.67 0.16 0.61 1.15

总 杂% 0.27 1.11 2.67 0.48 1.9 2.25 0.13 1.98 2.59 0.12 2.42 2.71 0.23 2.29 5.32

批号1

批号2

批号3

批号4

批号5 无添加

根据表中数据可分别绘制0.10g，0.20g 稳定剂A、B对含量、单总杂的影响趋势图，观察不同稳定剂、不同剂量对稳定性的影响。

0.1g稳定剂A与B对含量影响对比1041021009896949290888684初检5天10天0.1gA0.1gB含量

图4-1 0.1g稳定剂A与稳定剂B对含量影响对比

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0.1g稳定A与B对单杂影响对比0.70.60.5单杂0.40.30.20.10初检5天10天0.1gA0.1gB

图4-2 0.1g稳定剂A与稳定剂B对单杂影响对比

0.1g稳定剂A与B对总杂影响对比32.521.510.50初检5天10天0.1gA0.1gB总杂

图4-3 0.1g稳定剂A与稳定剂B对总杂影响对比

0.2g稳定剂A与B对含量影响对比1041021009896949290888684初检5天10天0.2gA0.2gB含量

图4-4 0.2g稳定剂A与稳定剂B对含量影响对比

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0.2g稳定剂A与稳定剂B对单杂影响对比0.80.70.60.50.40.30.20.10初检5天10天0.2gA0.2gB单杂

图4-5 0.2g稳定剂A与稳定剂B对单杂影响对比 0.2g稳定剂A与稳定剂B对总杂影响对比32.521.510.50初检5天10天0.2gA0.2gB

图4-6 0.2g稳定剂A与稳定剂B对总杂影响对比

由趋势图分析可知，

1）添加效果：添加稳定剂A、B均可有效改善头孢克肟原料药的稳定性。0.1g与0.2g的添加水平对单、总杂、含量的影响数据均较接近。

2）降解速率：

含量：添加0.1g时，稳定剂B在5天、10天2次取样下降速率均较稳定剂A快。添加0.2g时，5天取样两种稳定剂含量下降速率持平，第10天取样，稳定剂A下降速率比B快。

单总杂：添加0.1g时，5天取样稳定剂B单总杂上升速率快，在10天取样时，两种稳定剂单总杂水平持平。添加0.2g时，初检稳定剂B较低，5天、10天稳定剂B均较A单总杂上升速率快。

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