质量源于设计(QbD)在原料药稳定性研究中的应用—头孢克肟原料药(4)

第二章 基于QbD理念设计头孢克肟结晶工艺

2.1头孢克肟原料药关键质量属性

根据2010版中国药典中头孢克肟原料药的产品理化指标标准，表2-1对药典中各理化指标进行了简要分析，从表中可以看出头孢克肟原料药关键质量属性有：粒度、含量、单杂、总杂、水分。其中鉴别、残留溶剂、微生物限度虽然确定为关键质量属性，但是因为这些属性不会因为工艺控制过程而影响产品质量。在此不作讨论。本文研究头孢克肟稳定性重点针对含量、单杂、总杂及粒度几项质量指标进行。 表2-1 头孢克肟原料药关键质量属性

质量属性 外观 粒度或 流动性 鉴别 含量

目标 淡黄色结晶性粉末

是否CQA

否

依据

外观颜色主要与杂质程度有关，不直接与稳定性相关联。考察含量、杂质属性可以表征产品颜色。因此不是关键质量属性。 环境影响对不同粒度分布产品影响不同，是关键质量属性。

工艺路线可确保产品的鉴别项。 有效成分的含量变化直接影响产品稳定性，工艺变量影响产品含量，是关键质量属性。

单杂在长期储存过程中会降解影响产品的稳定性。工艺变量会影响产品的单杂指标。

总杂在长期储存中会产生不同程度的降解，影响产品的稳定性。结晶工艺变量会影响产品的单总杂指标。

干燥工艺可有效保障残留溶剂处于较低水平，虽然在储存中将逐渐释放，但因剂量小，不能影响产品稳定性。 水分在储存中会逐渐释放并加速其他杂质的分解。

通过无菌环境可控制微生物限度，对稳定性无影响。

满足药典要求 确定产品 ≥96.0%

是 否 是

单杂 ≤0.28% 是

总杂 ≤1.0% 是

残留溶剂 见药典标准 否

水分 9.5%～10.9% 是

微生物限度 符合药典要求 否

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2.2 头孢克肟原料药合成工艺与风险评估

头孢克肟原料药合成过程：将头孢克肟甲酯加入碳酸氢钠水溶液中，调节溶液pH在6.5～7.0，搅拌溶解澄清。加入6N氢氧化钠溶液，0～5℃低温水解，HPLC监控头孢克肟甲酯残留小于1%，反应结束。加入6N盐酸调pH 5.5～6.0，终止水解反应；向水解液内加入活性炭、EDTA-2Na、保险粉进行脱色30min；料液过滤，按比例加入丙酮搅拌均匀，滴加3N盐酸析晶、养晶、离心洗涤甩干后得头孢克肟湿品；头孢克肟湿品真空干燥、磨粉分装入库。工艺流程图如图2-1所示。

头孢克肟甲酯原料溶解氢氧化钠溶液水解活性炭保险粉脱色过滤盐酸结晶分离干燥磨粉包装 图2-1 头孢克肟合成工艺流程图

头孢克肟原料药的合成过程主要有几个重要步骤：溶解、水解、结晶、分离、干燥。这几个步骤对最终产品稳定性的影响风险评估见表2-2。

表2-2 头孢克肟合成工艺步骤风险评估

质量属性 含 量 单 杂 总 杂 水 分 粒 度

溶解 中 低 低 低 低

水解 中 高 高 低 低

结晶 高 中 高 高 高

分离 低 中 中 中 低

干燥 低 低 低 中 低

由上表可知影响头孢克肟原料药关键质量属性的工艺步骤主要为水解、结晶。水解工艺在目前的工艺水平及设备水平下，可达到精确监控反应过程，并有确定的

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检测指标确保水解的彻底[12]，从而保障了水解工艺后的结晶液的稳定均一，其主要风险来自于生产中的意外事件，故水解过程在本次研究中不作为重点进行分析。

结晶过程是一个复杂而漫长的过程，表2-3列举了结晶过程的固态性质与药物特性的关系，可以看出结晶过程影响因素复杂，过程参数多，且目前无确定的设备来进行过程分析，结晶过程的风险程度高。

综上所述，我们选取结晶过程作为研究对象，依据质量源于设计（QbD）的思路对结晶过程进行风险评估，最终确定结晶过程工艺参数的设计空间。 表2-3 结晶过程的固态性质与药物特性的关系[13]

固态性质

结晶度（无定形或半结晶形态的存在） 多晶形、溶剂化（水化）、盐、晶格缺陷

颗粒尺寸分布 颗粒形态 颗粒表面结构

有机和无机杂质、溶剂残留和分解产物

手性分离位阻（微生物限制）

脆度和延展性、临界点、断裂压力、压缩硬度、应力松弛、曲阜压力、剪切模型、

静电荷分布

对药物的影响 物理化学稳定性

吸湿性、溶解度曲线和溶解速率等 加工性能、堆密度、凝聚作用、流动性、流变

性、压实性

致密度颗粒渗透性

生物可用度（药物吸收性）药剂的稳定性和均

匀性

毒性

化学、物理和异构稳定性

研磨和压片性能 聚集和流动性能

2.3头孢克肟结晶工艺风险评估

结晶是指在适当条件下使溶质从溶液中析出的操作。结晶过程就是对各影响因素的综合调优过程。结晶过程主要是通过调整影响结晶的各因素条件，使得有效成分在溶液中的溶解度降低（过饱和度提高），从而从溶液中析出的过程[14]。几种重要的获得过饱和度的途径：①降低体系温度②改变溶液pH值③溶液的溶解组成变化④药物自身的结构变化⑤综合因素作用。

图2-2为头孢克肟结晶过程流程图，从水解完成到结晶析出可分为初始料液输入，调节pH析晶，降温养晶三个部分。这三个部分涉及到的可变工艺参数较多，较重要的有：初始料液浓度、有机溶剂、结晶温度、稳定添加剂、盐酸浓度、搅拌速

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率、养晶pH（养晶点）、晶种、养晶时间。上述参数在生产中均可成为影响产品最终质量的因素。表2-4列举了头孢克肟结晶过程中涉及到的不同工艺变量，并依据经验对各变量进行了风险评估，初步筛选出结晶温度、稳定剂、养晶时间、养晶pH、晶种为控制结晶过程的关键工艺参数[15]。这五个工艺参数根据操作时间的先后还可分为出晶前工艺控制：结晶温度、稳定剂、养晶pH；出晶后工艺控制：养晶时间、晶种。

初始结晶料液10%盐酸结晶前一调pH晶种养晶10%盐酸结晶后二调pH降温养晶

图2-2结晶工艺流程图

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表2-4 头孢克肟结晶工艺风险评估

工艺步骤：头孢克肟结晶

产出物料的关键质量属性：单总杂、水分、含量、颗粒度分布 变量 关键质量属性 风险评估 初始 浓度

单总杂 含量 水分 颗粒度 单总杂 含量 水分 颗粒度 单总杂 含量 水分 颗粒度 单总杂 含量 水分 颗粒度 单总杂 含量 水分 颗粒度 单总杂 含量 水分 颗粒度 单总杂 含量 水分 颗粒度 单总杂 含量 水分 颗粒度 单总杂 含量 水分 颗粒度

低 低 低 低 低 低 低 低 高 高 高 高 高 高 中 中 高 高 高 高 中 中 中 中 低 低 低 低 低 低 低 低 中 中 中 中

依据和策略

水解工艺条件稳定条件下产出的待结晶液浓度恒定。风险低。

有机 溶剂

工艺路线确定，在初始浓度稳定的情况下，按照确定的配比加入的溶剂不影响产品结晶过程。风险低。

结晶 温度 结晶温度为可调参数。温度高低对晶粒的成核过程影响大。风险高。

稳定剂

稳定剂为从外部条件，其改善头孢类高敏感性，消减外界环境影响，添加有利于改善质量属性。风险高。

养晶 时间 养晶时间长短为可变参数。为获得足够粒度和纯度的晶核需考虑养晶时间。风险高。

养晶pH

养晶pH决定了形成初始晶核的物理属性，晶核成长速度及晶粒的致密程度均依赖于良好的初始环境。风险高。

为保持均匀浓度的结晶液酸性条件，搅拌速率与盐酸滴加速度一样，可借助精密设备控制，风险低。

确定工艺条件下盐酸浓度只与流加速度有关，流加速度可有设备控制避免局部浓度超标，不因其质量风险。风险低。 晶种的加入改善了结晶形成晶核的条件，晶核数量的多少影响结晶的成核和增长，可能影响杂质在成核过程中的包裹。风险高。

搅拌 速率

盐酸 浓度

晶种

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