不同治则方药对快速老化小鼠脑组织细胞因子表达的影响(3)

　　4  讨论
    
　　快速老化小鼠分为快速老化亚系（senescence accelerated mouse/prone，SAM-P）及抗快速老化亚系（senescence accelerated mouse/resistance，SAM-R），由日本京都大学竹田俊男教授首次培育成功，经20多代交配近繁，获得了遗传性与病理表型一致，符合近交系标准的新系列［5］。SAM-P品系除具有一般老化症状外，还伴随着快速老化出现的学习记忆力障碍和低恐怖低紧张状态，为脑老化痴呆模型小鼠。其具有认知障碍，且在渡过生长期后，伴快速老化自然发生，与临床痴呆的渐进性发生极为相似。大量研究表明，SAM-P品系与其同源对照R1相比，其行为学、形态学、神经生化、多种酶类以及组织蛋白和基因表达均出现异常。
    
　　SAM-P小鼠各种生化指标的异常变化促使一些学者深入到分子水平探讨其机理。日本学者Tha等［6］研究认为，SAM-P脑中致炎因子表达的升高可能与P8衰老相关的神经功能紊乱或认知功能缺陷有关。本实验用Luminex技术对8月龄SAM-P小鼠脑组织匀浆液同时进行多种细胞因子的检测，结果表明，在被检测的8月龄SAMP8小鼠皮质匀浆液10种细胞因子指标中，与正常对照组比较，除了IL-6和IL-10有下降趋势外，其余8种细胞因子含量均呈升高趋势，但差异都不明显（P＞0.05），只有GM-CSF的含量明显高于正常对照组（P<0.05）。GM-CSF最先由Bradley等［7］在澳大利亚发现，在体内由T细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞等在抗原刺激下产生， 是一种调节粒系祖细胞增殖分化和成熟的糖蛋白的因子，能增加中性粒细胞和巨噬细胞的数量及生理功能，发挥抗感染免疫效应；但在大脑中也能刺激小胶质细胞的生长，介导其它炎症因子（TNF、IL-2等）的分泌。瑞典学者Tarkowski E等［8］曾对一批早期AD患者血清和脑脊液中的一些促炎症和抗炎症细胞因子进行过检测，研究结果同样表明，除了GM-CSF的含量明显升高外，其它细胞因子则无明显变化，与本次实验对小鼠皮质匀浆液的检测结果一致。
    
　　本次实验结果还发现，与正常对照组比较，8月龄SAMP8小鼠海马匀浆液中所有10种细胞因子含量均呈下降趋势，除了TNF-α和IL-5外，其余8种细胞因子含量均明显低于正常对照组（P<0.05或P<0.01），这与其他同样检测AD动物模型海马细胞因子的文献报道结论不大一致［9］。设想有2种可能，一是本次实验取材时SAMP8小鼠尚未满10月龄的原因所致。因为Tha等［6］研究曾发现2月龄SAMP8小鼠脑中IL-1β均比5月龄高，但与同时期的R1对照小鼠相比没有明显的差异，至10月龄以后SAMP8小鼠脑中IL-1β才明显高于R1对照小鼠；二是天津中医药大学从日本引进的SAM小鼠（包括P/8、R/1系列）身体状况可能因衰老发生了某些变化，导致海马中神经元凋亡而数量减少、蛋白表达发生改变。但8月龄SAM小鼠海马细胞因子含量下降的具体机制还有待进一步研究证实。
    
　　根据AD发病的主要病因病机为肾虚和气血两虚，本研究选择了补肾的六味地黄汤、补气的四君子汤、益气补血的归脾汤3个针对AD本虚的病机起作用的经典方药，另外选择了既往在AD方面研究较多的当归芍药散来作为针对标实起作用的方药。在与本实验同步进行的该4种经典名方对SAMP8小鼠学习记忆功能影响的研究中发现，六味地黄汤、四君子汤、归脾汤均可以明显改善SAMP8小鼠的学习记忆能力，当归芍药散组的学习记忆能力则有改善趋势（另文发表）。本实验选的4种经典名方除了以对老年性痴呆的中医治则治法认识作为选择依据外，还由于这4种中药复方对免疫系统改善都有一定的作用。
    
　　六味地黄汤的功用为滋补肝肾，现代常用本方治疗慢性肾炎、高血压病、神经衰弱等种疾病。有报道发现［10］六味地黄汤能影响花生四烯酸大鼠脾脏Th1细胞表达细胞因子的水平，发挥纠正机体平衡紊乱的作用。四君子汤有益气健脾的功效，主治脾胃气虚证，能使脾胃之气健旺，为补气的基本方，故临床中多以之加减来治疗气虚证。有研究表明［11］四君子汤可通过益气健脾调节细胞因子的水平和功能，从而达到增强免疫功能的作用。归脾汤有益气补血、健脾养心的功效。有研究证实［12］归脾汤治疗慢性肝炎患者能降低血清免疫球蛋白，升高补体及CD3+、CD4+Ｔ淋巴细胞。当归芍药散出自《金匮要略》，能养血柔肝，活血化瘀，健脾利水，临床中主要应用于妇科疾病，20世纪80年代日本学者在临床上首次将当归芍药散用于治疗老年性痴呆［13］，取得初步疗效。有实验结果表明［14］，当归芍药散明显升高D半乳糖所致亚急性衰老小鼠降低的胸腺指数，体外对小鼠脾淋巴细胞增殖有一定促进作用，提示能增强衰老小鼠细胞免疫功能。

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